179952. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1-[3-(3,4,5- trimetoxi fenoxi)-2hidroxi-propil]-4-aril- piperazin- származékok előállítására
9 179952 10 (az elméletileg számított érték 67%-a) fentiekben megnevezett vegyületet kapunk trihidrokloridja alakjában (színtelen kristályok). Olvadáspontja 187—192 °C (bomlás). 23. példa ( ±)-l-{3-[3,4,5-trimetoxi-fenoxi]-2-[(3,4,5-trimetoxi)-benzoil-oxi]-propil}-4-(2-metoxi-fenil)-piperazin ( ± )-l-[3-(3,4,5-trimetoxi-fenoxi)-2-hidroxi-propil]-4- -(2-metoxi-feniI)-piperazint a 20. példában leírtakhoz hasonló módon 3,4,5-trimetoxi-benzoil-kloriddal reagáltatunk, trietilamin jelenlétében. A reakcióterméket dihidroklorid alakjában kapjuk, melynek olvadáspontja 192—195 °C (bomlás). Kitermelés 38%. 24. példa ( ±)-l-[3-(3,4,5-trimetoxi-fenoxi)-2-hidroxi-propiI]-4--(2-acet-amido-fenil)-piperazin 4 g ( ±)-l-[3-(3,4,5-trimetoxi-fenoxi)-2-hidroxi-propil]-4-(2-amino-feniI)-piperazint (monohidroklorid) 200 ml dioxánban oldunk, majd 10 ml trietil-aminnal elegyítjük. Ezután kevertetés közben — 5 °C hőmérsékleten 0,9 ml acetil-kloridot csepegtetünk hozzá. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten 2 óra hosszat állni hagyjuk, szűrjük és az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. Kovasavgélen oszlopkromatográfiásan (eluálószer éter-etilacetát=l : 1) izoláljuk a kívánt vegyületet. Az átkristályosítást aceton-éter elegyéből végezzük. Kitermelés: 50%. Olvadáspont 128—130 °C. Kevésbé poláros melléktermékként, amelyet az acetil-klorid mennyiségének növelésével kaphatunk, a ( ±)-l-[3-(3,4,5-trimetoxi-fenoxi)-2-acetoxi-propil]-4-(2-acet-amido-fenil)-piperazint kapjuk. Olvadáspontja 54 °C. 25. példa ( ± )-l-[3-(3,4,5-trimetoxi-fenoxi)-2-acetoxi-propil)-4--(2-acetoxi-fenil)-piperazin 6 g (0,0143 mól) ( ±)-l-[3-(3,4,5-trimetoxi-fenoxi)-2- -hidroxi-propil]-4-(2-hidroxi-fenil)-piperazint és 2,9 g (0,0286 mól) trietil-amint 80 ml vízmentes metilén-kloridban oldunk, és 0 °C-on cseppenként hozzákeverünk 20 ml vízmentes metilén-kloridban oldott 2,24 g (0,0286 mól) acetilkloridot. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten 2 órán keresztül kevertetjük, majd a kiváló trietil-amin-hidrokloridot leszűrjük. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és a visszamaradó anyagot éter-petroléter elegyéből átkristályosítjuk. Kitermelés: 57%. Olvadáspont 70 °C. 26. példa ( ± )-l-[3-(3,4,5-trimetoxi-fenoxi)-2-hidroxi-propil]-4--(2-amino-fenil)-piperazin 6 g (0,0124 mól) ( ±)-l-[3-(3,4,5-trimetoxi-fenoxi)-2- -hidroxi-propil]-4-(2-nitro-fenil)-piperazint 300 ml metanolban oldunk és 0,5 g Pd—C (10%-os) jelenlétében szobahőmérsékleten hidrogénezünk. A katalizátor leszűrése, majd az oldószer vákuumban végzett eltávolítása után kapott terméket etanolból átkristályosítjuk. Kitermelés: 94%. A monohidroklorid olvadáspontja: 181—183 °C. Példa rezolválásra (+)-l-[3-(3,4,5-trimetoxi-fenoxi)-2-hidroxi-propil]-4--(2-metoxi-fenil)-piperazin (bázis=la vegyület) v (—)-l-[3-(3,4,5-trimetoxi-fenoxi)-2-hidroxi-propil]-4-(2-metoxi-fenil)-piperazin (bázis=lb vegyület) 4,32 g (0,005 mól), az 1. példa szerint előállított racemát-vegyületet 80 ml butilacetátban melegen oldunk, majd 80 °C hőmérsékleten, erős kevertetés mellett, 4,04 g (0,005 mól) (—)-di-p-toluil-L-borkősav-hidrátot adunk hozzá részletekben, eközben a balraforgató diasztereomer sópár már kiválik. Ezután 10 percig 110 °C-ra melegítjük, majd 80 °C-ra hagyjuk hűlni és a kivált csapadékot leszűrjük. A sópárt aceton-dimetilformamid-benzin elegyéből átkristályosítjuk ([«]f? —48,6; 1% dimetil-formamidban) és végül koncentrált ammóniával történő kezeléssel hasítjuk. A bázist éterrel extraháljuk és az extraktumot bepároljuk. A visszamaradó szilárd anyagot izopropanolból átkristályosítjuk: la bázis színtelen kristályok, olvadáspontja 103—104 °C; [«]f? +7,2° (koncentráció=2% CH3OH-ban). A bázis metanolban végzett oldása, majd izopropanolos hidrogénkloriddal és éterrel való elegyítése után az la vegyület dihidrokloridját kapjuk, színtelen kristályos anyagként, melynek olvadáspontja 189—193 °C; [a]f? —11,4° (koncentráció =2% CHjOH-ban). A kivált sópár szűrletét, amely a jobbra forgató diasztereomer sópárt tartalmazza, rotációs bepárlón bepároljuk, a visszamaradó viszkózus anyagot vízben szuszpendáljuk, tömény ammóniával elegyítjük és ebből a bázist éterrel extraháljuk. Az éteres oldatot szárítjuk, majd bepároljuk, és a szilárd maradékot izopropanolból átkristályosítjuk: lb bázis, színtelen kristályos anyag, olvadáspontja 100—101 °C;l«]^—5,8° (koncentráció= 2% CH3OH-ban). A bázis metanolban történő oldása és izopropanolos hidrogénkloriddal való kezelése után az lb vegyület dihidrokloridját kapjuk, mely színtelen kristályos anyag, olvadáspontja 182—187 °C; [aß?+11,0° (koncentráció =2% CH3OH-ban). 27. példa ( ± )-l-[3-(3,4,5-trimetoxi-fenoxi)-2-hidroxi-propil]-4--(2-acetoxi-fenil)-piperazin (IV képletű vegyület) 0,03 mól l-(2-acetoxi-fenil)-piperazint (nyerstermék) és 7,2 g (0,03 mól) 3,4,5-trimetoxi-fenoxi-glicidil-étert 150 ml izopropanolban visszafolyató hűtő alkalmazásával addig forralunk, míg a reakció a vékonyrétegkromatográfiás ellenőrzés szerint tökéletesen végbement. Az oldószer ledesztillálása után a visszamaradó terméket izopropanolos hidrogénkloriddal kezelve a hidrokloridot kapjuk, amit izopropanolból átkristá-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
