179952. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1-[3-(3,4,5- trimetoxi fenoxi)-2hidroxi-propil]-4-aril- piperazin- származékok előállítására
11 179952 12 lyosítva tisztítunk. Olvadáspont 189—191 °C. Kitermelés 18%. A kiindulási anyagként alkalmazott l-[2-acetiloxi-fenil]-piperazint a következőképpen állíthatjuk elő : 192,8 g (1 mól) 2-metoxi-fenil-piperazint, 130 ml (1,1 mól) benzilkloridot és 150 g (1,10 mól) kálium-karbonátot 800 ml xilolban visszafolyató hűtő alkalmazásával forralunk, míg a reakció a vékonyrétegkromatográfiás ellenőrzés szerint tökéletesen végbement. A reakciókeveréket szűrjük, az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a terméket izopropanolos hidrogénkloriddal szokásos módon hidrokloriddá átalakítjuk. Kitermelés 70%. Az így előállított hidroklorid 60 g mennyiségét (0,2 mól) 800 ml 63%-os vizes hidrogén-bromidban visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, az éter elbontásának befejeződéséig (vékonyrétegkromatográfiás ellenőrzés). Ezután az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a kapott kristályos maradékot éterrel mossuk. Kitermelés 70%. A dihidrobromidból a szabad bázist vizes ammóniával szokásos módon tesszük szabaddá. Az így kapott szabad bázis 10 g mennyiségét (0,029 mól) és 15 ml trietil-amint 50 ml dioxánban 5 °C-ra hütünk és legfeljebb 10 °C hőmérsékleten cseppenként elegyítjük, 0,032 mól acetil-kloriddal. 10 °C-on végzett egyórás keverés után a kivált trietil-amin-hidrokloridot leszívatjuk és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A kapott olajos szabad bázisból — további tisztítás nélkül — a benzilcsoportot a következőképpen távolítjuk el hidrogénezéssel : a szabad bázis 0,04 mól mennyiségét 150 ml metanolban oldjuk és 2 g 10%-os palládiumozott szén jelenlétében 50 °C-on és 5 bar nyomáson hidrogénezzük. A hidrogénfelvétel befejeződése után a katalizátort leszűrjük és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Az így kapott l-(2- -acetoxi-fenil)-piperazin további tisztítás nélkül közvetlenül továbbreagáltatható. 28—29. példa Az előző példában ismertetettekkel analóg módon állíthatjuk elő 0,03 mól 3,4,5-trimetoxi-fenoxi-glicidil-éterből és a megfelelő piperazin-származék 0,03 mólnyi mennyiségéből az alábbi 2. táblázatban felsorolt vegyületeket. A kiindulási anyagként alkalmazott piperazinszármazékokat az előző példában ismertetettekkel analóg módon állíthatjuk elő, de az acilezés reakciólépésében acetil-klorid helyett a megfelelő savkloridot (benzoil-klorid, ciklohexánkarbonsav-klorid) alkalmazzuk. 5 10 15 20 25 2. táblázat A kiindulásként Rs Olvadáspont Kitermelés, alkalmazott az I általános képletben (hidroklorid), piperazin-származék (R, = H) °c %-ában l-(2-benzoiloxi-fenil)-piperazin 2-benzoiloxi-fenil 194—196 31 l-(2-ciklohexilkarboniloxi-fenil)-piperazin 2-ciklohexilkarboniloxi-fenil 151—152 22 30. példa ( ±)-l-[3-(3,4,5-trimetoxi-fenoxi)-2-acetoxi-propil]-4--(2-metoxi-feniI)-piperazin 10 g (0,023 mól) ( ±)-l-[3-(3,4,5-trimetoxi-fenoxi)-2- -hidroxi-propil]-4-(2-metoxi-fenil)-piperazint 100 ml xilolban szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz 10 ml trietil-amint adunk, majd ezt követően szobahőmérsékleten 9 ml acetil-kloridot csepegtetünk lassan hozzá. Az oldatot 2 órán keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután a trietil-ammónium-hidrokloridot leszűrjük és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A kapott nyersterméket kovasavgélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (eluálószer kloroform és metanol 98 : 2 arányú elegye). A hidrokloridot izopropanolos hidrogénkloriddal szokásos módon végzett kezeléssel kapjuk, és izopropanolból átkristályosítjuk. A hidroklorid olvadáspontja 178—179 °C. Kitermelés 80%. 31. példa ( +)-l-[3-(3,4,5-trimetoxi-fenoxi)-2-(tienil-(2)-karboniloxi)-propil]-4-(2-metoxi-fenil)-piperazin 15 g (0,0319 mól) ( ±)-l-[3-(3,4,5-trimetoxi-fenoxi)-2- -hidroxi-propil]-4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-dihidrokloridot és 3,3, g trietil-amint 100 ml xilolban szuszpendálunk. A szuszpenziót keverés közben 4,7 g (0,0319 mól) tiofén-2-karbonsav-kloriddal elegyítjük cseppenként, szobahőmérsékleten. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten még 1 órán át keverjük, majd a kivált tríetíl-ammónium-hidrokloridot leszűrjük, és az oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot éterben felvesszük és izopropanolos hidrogénkloriddal elegyítjük. A kapott dihidrokloridot izopropanolból átkristályosítjuk. A dihidroklorid olvadáspontja 198—199 °C (a kristályos anyag 1 mól izopropanolt tartalmaz). Kitermelés 42%. 32. példa A 31. példában ismertetettekkel analóg módon állítjuk elő a tienil-(3)-származékot is. A dihidroklorid olvadáspontja 193—194 °C. Kitermelés 48%. 33. példa ( ±)-l-[3-(3,4,5-trimetoxi-fenoxi)-2-(tienil-(2)-karbo-niloxi)-propil]-4-[2-(tienil-(2)-karboniloxi)-fenil]-piperazin 7 g (0,0167 mól) ( +)-l-[3-(3,4,5-trimetoxi-fenoxi)-2- -hidroxi-propil]-4-(2-hidroxi-fenil)-piperazint 100 ml dioxán és 4 ml trietil-amin keverékében szuszpendálunk. 40 45 50 55 60 65 6
