179952. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1-[3-(3,4,5- trimetoxi fenoxi)-2hidroxi-propil]-4-aril- piperazin- származékok előállítására
7 179952 8 37 g (0,4 mól) epiklórhidrinnel forrásig melegítünk és 30 perc alatt 10 g (0,1 mól) 40%-os nátriumhidroxid-oldatot csepegtetünk hozzá, és ezzel egyidejűleg a víz azeotrop elegyet elvezetjük. A nátriumhidroxid-oldat hozzáadása után a reakciókeveréket még egy óra hosszat utánreagáltatjuk a forrási hőmérsékleten, majd körülbelül 100 ml toluollal felhígítjuk és a kivált NaCl-ot leszűrjük. Ezután a szűrletet először normál nyomáson, majd vákuumban frakcionáljuk. A 3,4,5-trimetoxi-fenoxi-glicidilétert kp, 0= 175—180 °C-nál színtelen olajként kapjuk. Kitermelés: 19,2 g, ez megfelel 80%-os kitermelésnek, a trimetoxifenolra számítva. A termék előállítása a következő módon is történhet ; 0,05 mól nátrium-(3,4,5-trimetoxi)-fenolátot 0,05 mól l-(3-klór-2-hidroxi-propil)-4-(2-metoxi-fenil)-piperazinnal [amelyet az l-(metoxi-fenil)-piperazinnal epiklórhidrinnel történő átalakításával állítunk elő] 50 ml dioxánban 8 órán keresztül forralunk, visszafolyató hűtő alkalmazásával. A reakciókeverék lehűlése után a kivált NaCl-ot szűrjük és a szűrletet bepároljuk. A visszamaradó anyagot izopropanolos hidrogénkloriddal és éterrel kezeljük, majd a kristályos anyagot metanolból átkristályosítjuk. 8,2 g (az elméletileg számított érték 32%-a) ( + )-l-[3-(3,4,5-trimetoxi-fenoxi)-2-hidroxi-propil]-4-(2- -metoxifenil)-piperazin-dihidrokloridot kapunk, amelynek olvadáspontja 194—196 °C. A vegyület előállítására egy további lehetőség a következő: 100 ml toluolban 0,05 mól 3-(3,4,5-trimetoxi-fenoxi)-2-hidroxi-propilbromidból, 0,05 mól l-(2-metoxi-fenil)-piperazinból és 0,06 mól trietilaminból álló keveréket 5 órán keresztül forralunk, visszafolyató hűtő alkalmazásával. Ezután a kivált trietil-ammóniumbromidot leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A visszamaradó anyagot kevés izopropanolban felvesszük, majd izopropanolos hidrogénkloriddal és éterrel kicsapjuk a (±)-l-[3- -(3,4,5-trimetoxi-fenoxi)-2-hidroxi-propil]-4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-dihidrokloridot. Metanolból végzett átkristályosítás után 10,1 g tiszta anyagot kapunk (az elméletileg számított érték 40%-a), melynek olvadáspontja 195—197 CC. Az 1. példa első részében leírtakhoz hasonlóan állíthatók elő 0,05 mól 3,4,5-trimetoxi-fenoxi-glicidiléterből és valamely III általános képletű vegyület 0,05 móljából az 1. táblázatban felsorolt Ib általános képletű vegyületek. 20 1. táblázat Példa száma A Ili általános képletű kiindulási vegyületek Rj jelentése az I általános képletben Olvadáspont, °C Kitermelés, az elméleti érték %-ában 2. l-fenil-piperazin fenil 187—188** 65 3. 1 -(4-fluor-fenil)-piperazin 4-fluor-fenil 202—203** 74 4. 1 -(2-klór-fenil)-piperazin 2-klór-fenil 193—195* 72 5. 1 -(3-klór-fenil)-piperazin 3-klór-fenil 172—173* 68 6. 1-(4-klór-fenil)-piperazin 4-klór-fenil 199—201** 79 7. 1 -(3 -met oxi-fenil)-piperazin 3-metoxi-fenil 202—204** 82 8. l-(4-metoxi-fenil)-piperazin 4-metoxi-fenil 208—210** 74 9. 1 -(2-etoxi-fenil)-piperazin 2-etoxi-fenil 198—200** (bomlás) 64 10. l-(2-metil-merkapto-fenil)-piperazin 2-metilmerkapto-fenil 183—185* 69 11. 1 -(2-metil-fenil)-piperazin 2-metil-fenil 198—199* 54 12. 1 -(3-metil-fenil)-piperazin 3-metil-fenil 189—192** 68 13. l-(3,4-dimetil-fenil)-piperazin 3,4-dimetil-fenil 186—188** 80 14. 1 -(2,6-dimetil-fenil)-piperazin 2,6-dimetil-fenil 228—230* 71 15. 1 -(4-acetil-fenil)-piperazin 4-acetil-fenil 137—138 (bázis) 58 16. l-(2-trifluormetil-fenil)-piperazin 2-trifluormeti l-fenil 205—206* 52 17. l-(3-trifluormetil-fenil)-piperazin 3-trifluormetil-fenil 169—172** 69 18. l-Naftil-(l)-piperazin Nafril-(l) 242—245* 61 19. 1 -Piridil-(2)-piperazin Piridil-(2) 222—224** 47 20. 1 -[(2)-hidroxi-fenil]-piperazin 2-hidroxi-fenil 131 (bázis) 61 21. l-(2-nitro-fenil)-piperazin 2-nitro-fenil 198* 55 * monohidroklorid ** dihidroklorid 22. példa ( ± )-l-[3-(3,4,5-trimetoxi-fenoxi)-2-(nikotinoil-oxi)-propil]-4-(2-metoxi-fenil)-piperazin 60 13,0 g (0,03 mól) ( ±)-l-[3-(3,4,5-trimetoxi-fenoxi)-2- -hidroxi-propil]-3-(2-metoxi-fenil)-piperazint 3,34 g (0,033 mól) trietil-aminnal együtt 80 ml vízmentes benzolban oldunk, majd 30 percen belül hozzáadunk 50 ml 65 vízmentes benzolban oldott 4,67 g (0,033 mól) nikotinsav kloridot. Szobahőmérsékleten még 2 órán keresztül kevertetjük, ezután felmelegítjük 70—80 °C és ezen a hőmérsékleten tartjuk még 1 órán át. Lehűlés után a keveréket vízzel többször kirázzuk, vizes NaHC03-taI és vízzel mossuk, a benzolos fázist magnéziumszulfáttal szárítjuk, majd bepátoljuk. A szilárd maradékot dioxánban felvesszük. Feleslegben alkalmazott izopropanolos hidrogénklorid és éter hozzáadása után 13,0 g 4
