179951. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1,2,4-oxadiazolin-5-on-származékok, valamint az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
5 179951 6 pezzük, mely hidrogén-maleát-hemihidrát formájában kristályosodik ki. Op.: 156 °C. Analízis a C27H3|N3Og.O,5 H20 képletre: számított: talált: C= 58,90%, 59,00%, H== 5,86%, '■ 6,09%, N= 7,63%, 7,28%. 6. 3-FeniI-4-(3-klór-2-hidroxi-propil)-A2-l ,2,4-oxadiazolin-5-on és l-ciano-metil-6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin reakciójával a 2. példánál leírt módon állítjuk elő a 3-fenil-4-[3-(l-ciano-metiI-6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolil)-2-hidroxipropil]-A2- -1,2,4-oxadiazolin-5-on-hidroklorid-monohidrátot. Op. : 193—197 °C (80%-os etanolból). Analízis a C24H27N405C1.H20 képletre: számított : talált: C=57,08%, 57,33%, H= 5,79%, 5,32%, N’= 11,10%, 11,10%, €1= 7,02%, 7,23%. 7. 3-FenÍl-4-(2,3-epoxi-propil)-A2-l,2,4-oxadiazolin-5- -on és 1,2,3,4-tetrahidro-papaverin reakciójával az 1. példában leírt módon állítjuk elő a 3-fenil-4-{3-[l-(3,4- -dimetoxi-benzil)-6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolil]-2-hidroxi-propil}-A2-l ,2,4-oxadiazolin-5-on-hidrokloridot. Op. : 218—220 °C (96%-os etanolból). Analízis a C31H3hClN307 képletre: számított: talált : C=62,25%, 61,98%, H= 6,07%, 6,30%, N= 7,03%, 6,77%, Cl= 5,93%, 5,83%. 8. 3-(4-Klór-fenil)-4-(3-klór-2-hidroxi-propil)-A2-l,2, 4-oxadiazolin-5-on és 1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin reakciójával a 2. példában leírt módszerrel állítjuk elő a 3-(4- -klór-fenil)-4-[3-(l,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolil)-2-hidroxi-propíl]-A2-l,2,4-oxadíazolin-5-on-hidrokloridot. Op.: 219—221 °C (izo-propanolból). Analízis a C20H21CI2N3O3 képletre: számított: talált : C= 56,88%, 56,65%, H= 5,01%, 4,86%, N= 9,95%, 10,20%, Cl= 16,79%, 16,68%. 9. 3-Benzil-4-(3-klór-2-hidroxi-propil)-A2-l ,2,4-oxadiazolin-5-on és 1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin reakciójával a 2. példában leírt módszerrel állítjuk elő a 3-benzil-4-[3-(l,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolil)-2-hidroxi-propil]-A2-l,2,4-oxadiazolin-5-on-hidrokloridot. Op. : 194—197 °C (96%-os etanolból átkristályosítva). Analízis a C21H24C1N303 képletre: számított: C: 62,76%, H: 6,02%, N: 10,46%, Cl: 8,82%, talált: C: 63,18%, H: 6,13%, N: 10,18%, Cl: 8,75%. A vegyidet antiarrhytmiás hatását altatott macskán a fibrillációs küszöb mérésével határoztuk meg. Pitvari Kamra fibrillációs küszöb ED25 mg/kg E^25 mg/kg Lidocain 3,10 5,10 Chinidin H—214 2,60 2,60 (a példa terméke) 2,60 3,00 A táblázatból látható, hogy a Lidocainnál hatékonyabb és a Chinidinnel egyenértékű hatást mutat az anyag. Ez a hatás in vivo körülmények között is érvényesült. 10. 3-(3,4-Dimetoxi-benzil)-4-(3-klór-2-hidroxi-propil)-A2-l,2,4-oxadiazolin-5-on és 1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin reakciójával a 2. példában leírt módon állítjuk elő a 3-(3,4-dimetoxi-benzil)-4-[3-(l,2,3,4-tetrahidro-2- -izqkinolil)-2-hidroxi-propil]-A2-l,2,4-oxadiazolin-5-on-hidrokloridot. Op.: 181 °C (96%-os alkoholból). Analízis a C23H28C1N305 képletre: számított : talált : C=59,80%, 60,01%, H= 6,11%, 6,20%, N= 9,10%, 8,79%, Cl= 7,68%, 7,90%. A vegyület 1 mg/kg i. v. dózisban 41%-kal csökkenti altatott kutya totális perifériás rezisztenciáját. 2 mg/kg i. v. dózisban patkányon glanduitrinnel előidézett T-hullám emelkedést 53,9%-ban kivédi, a papaverinre vonatkoztatott relatív aktivitása 1,29. 26%-kal csökkenti altatott kutya artériás vérnyomását 1 mg/kg i. v. dózisban. 11. 4,6 g epiklórhidrin 5,0 ml metanollal készített oldatához keverés és hűtés közben 0 és 10 °C között 2 óra alatt 6,65 g 1,2,3,4-tetrahidro-izokinolint csepegtetünk, majd egy órán át az elegyet keverjük. Ezt követően fél óra alatt 11,8 g 3-(3,4-dimetoxi-benzil)-A2-l,2,4-oxadiazolin-5-on 37 ml 5%-os nátrium-hidroxiddal készített oldatát csepegtetjük hozzá, az elegyet két órán át szobahőfokon keverjük. Az olajszerű terméket kloroformmal extraháljuk, a kloroformos oldatot vízzel mossuk, nát-‘ rium-szulfáton szárítjuk, az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradékot izo-propanolban oldjuk, sósavas abszolút etanollal megsavanyítjuk. 4,6 g 3-(3,4-dimctoxi-benzil)-4-[3-(l,2,3,4-tetrahidro-2-izokinoIiI)-2-hidroxi-propil]-A2-l ,2,4-oxadiazolin-5-on-hidrokloridot kapunk, mely a 10. példában leírt termékkel tulajdonságaiban megegyező. 12. 3-(3,4-Dimetoxi-benzil)-4-(3-klór-2-hidroxi-propil)-A2-l,2,4-oxadiazolin-5-on és l-ciano-metil-6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin reakciójával a 2. példában leírt módon állítjuk elő a 3-(3,4-dimetoxi-benzil)-4-[3-(l-ciano-metil-6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolil)-2-hidroxi-propil]-A2-l ,2,4-oxadiazolin-5- -on-hidroklorid-dihidrátot. Op.: 169—172 °C (80%-os etanolból). Analízis a C27H37C1N409 képletre: számított: talált: C=54,31%, 54,66%, H= 6,25%, 6,26%, N= 9,38%, 9,28%, Cl= 5,94%, 6,05%. 13. 1,6 g 3-(2,2-Difenil-etil)-4-(2,3-epoxi-propil)-A2- -l,2,4-oxadiazolin-5-on-hoz 0,66 g 1,2,3,4-tetrahidro-izokinolint és 25 ml abszolút etanolt adunk, a reakcíóelegyet egy órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. Az oldószert vákuumban lepároljuk, a maradékot izo-propanolban oldjuk. Sósavgáz bevezetésére 2,14 g 3-(2,2-difenil-etil)-4-[3-(l,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolil)-2-hidroxi-propil]-A2-l,2,4-oxadiazolin-5-on-hidrokloridot kapunk. Op.: 250 °C. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
