179948. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új piperazino [1,2-a]- benzazepin- származékok valamint ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
17 179948 18 csoport, Ph jelentése 1,2-fenilén-csoport és n jelentése 3), 2-metil-l,2,3,4,5,15b-hexahidro-llH[l,4]-diazepino[l,2-a]pirrolo[2,l-ç][l,4]-benzodiazepinhez jutunk, amelyet mono-fumarátjává alakítunk, op.: 174—175 C°. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő; 1,5 g, az 1. példában leírt módon nyert ll-(N-metil-amino-metil)-10,11 -dihidro-5H-pirrolo[2,l -c][ 1,4]-benzodiazepin 7,5 ml akrilsav-metil-észterrel készült oldatát 24 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük, majd a fölös akrilsavat ledesztilláljuk. Ily módon N-metil-N-[(1,2-dihidro-5H-pirrolo[2,l-c][l ,4]-benzodiazepin-2-il)-metilén]-fi-alanin-metil-észtert nyerünk olajos formában, amelyet szilikagélen kromatografálunk, eluensként metanol és diklór-metán 2: 98 arányú elegyét használjuk. 475 mg 2,2,6,6-tetrametil-piperidin 10 ml, kalcium-hidridről frissen desztillált tetrahidro-furánnal készült oldatához —75 C° hőmérsékleten hozzácsepegtetjük 1 g N-metil-N-[(l ,2-dihidro-5H-pirrolo[2,1 -c][l ,4]-benzodiazepin-2-il)-metilén]-[j-alanin-metil-észter 20 ml tetrahidro-furánnal készült oldatát, majd 1,37 ml 2,45 mólos hexános n-butil-lítium-oldatot, Az elegyet félórán át ezen a hőmérsékleten kevertetjük, majd hagyjuk 0 C° hőmérsékletre felmelegedni. Utána ecetsav és víz 2:1 arányú elegyével hígítjuk, ledesztilláljuk az oldószert, a maradékot feloldjuk diklór-metánban, és szilikagélen kromatografáljuk, eluensként metanol és diklór-metán 5: 95 arányú elegyét használjuk. Ily módon 2-metil-5- -oxo-1,2,3,4,5,15b-hexahidro-l 1 H-[l ,4]-diazepino[ 1,2-a] -pirrolo[2,l-c][l,4]-benzodiazepint nyerünk, op.: 156— 158 C°. 18. példa 2,5 g, az l, példában leírt módon nyert 2-metil-l,3,4,14b-tetrahidro-2H,10H-pirazino[l,2-a]pirrolo[2,l-c][l,4]-benzodiazepin 25 ml tetrahidro-furánnal készült oldatához szobahőmérsékleten, nitrogénatmoszférában kevertetve hozzáadunk 4,5 ml 2,45 mólos hexános n-butil-lítium-oldatot. Az eredetileg halványsárga oldat hamarosan cseresznyepiros lesz, és hőmérséklete körülbelül 7 C°-nyit emelkedik. Az elegyet további 45 percen át kevertetjük, majd annyi metil-jodidot adunk hozzá, hogy az oldat elszíntelenedjen. Az elegyet további félórán át kevertetjük, majd 100 ml vízre öntjük, és dietil-éterrel kirázzuk. A dietiléteres oldatot vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd ledesztilláljuk róla az oldószert. A maradékként nyert olajat szilikagélen kromatografáljuk, eluensként metanol és diklór-metán 2 ; 98 arányú elegyét használjuk. Ily módon 2,10-dimetil-l,3,4,14b-tetrahidro-2H,10H-pirazino[l,2-a]pirrolo[2,l-c][l,4]-benzodiazepint nyerünk, amelyet mono-maleáttá alakítunk, op.: 157 C°. Ugyanezt a terméket az 1. és a 15. példában leírt módszerekkel is előállíthatjuk, ha a kiindulási anyag előállításához o-nitro-a-metil-benzil-kloridot vagy -bromidot használunk. 19. példa 1,3 g, a 4. példában leírt módon nyert l,3,4,14b-tetrahidro-2H, 10H-pirazino[ 1,2-a]pirrolo[2,1 -c][ 1,4]-benzodiazepin és 550 mg trietil-amin 15 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadunk 765 ml benzoil-kloridot. Az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten kevertetjük, majd ledesztilláljuk róla az oldószert és a maradékot feloldjuk 100 ml vízben, Dietil-éterrel kirázzuk, a dietiJ-éteres oldatot vízzel, majd telített, vizes nátrium-kloridoldattal mossuk, megszárítjuk és ledesztilláljuk az oldószert. Ilymódon 2-benzoil-l,3,4,14b-tetrahidro-2H,10H-pirazino[l,2-a]pirrolo[2,l-c][l,4]-benzodiazepint nyerünk, melyet izopropanolból átkristályosítunk, op.: 137—139 C°. 20. példa 2,5 g, a 8. példában leírt módon nyert 2-(2-hidroxietil)-l,3,4,14b-tetrahidro-2H,10H-pirazino[l,2-a]pirrolo[2,l-c][l,4]-benzodiazepin és 935 mg trietil-amin 72 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadunk 720 mg acetil-kloridot. Az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át kevertetjük, majd ledesztilláljuk róla az oldószert és a maradékot metilén-kloriddal kirázzuk. A metilén-kloridos oldatot vízzel, majd telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk, szűrjük és ledesztilláljuk az oldószert. Ily módon 2-(2'-acetoxi-etil)-l,3,4,14b-tetrahidro-2H, 10H-pirazino[l,2-a]-pirrolo[2,l-c][l,4]-benzodiazepint nyerünk, amelyet mono-fumaráttá alakítunk, op.: 156—158 °C (bomlik). Analóg módon eljárva állítjuk elő a 2-es helyzetben 2-hexanoiloxi-etil-, 2-(n-dekanoiloxi)-etil-, 2-(n-hexadekanoiloxi)-etil- és a 2-(l'-adamantoiloxi)-etil-csoporttal helyettesített l,3,4,14b-tetrahidro-2H,10H-pirazino[l,2-a]pirrolo[2,l-c][l,4]-benzodiazepin-származékok mono-fumarátjait, ezek olvadáspontja a fenti sorrendben: 56—58 C°; 59—61 C°; 71—73 C°; és 47—50 C* 21. példa 4500 ml tetrahidro-furán és 7410 ml 1 mólos tetrahidro-furános diborán-oldat elegyéhez jeges hűtés mellett, 18 C° hőmérsékleten, nitrogénatmoszférában, 1 óra alatt részletekben hozzáadunk 348 g 2-metil-3,4-dioxo-1,3,4,14b-tetrahidro-2H, 10H-pirazino[ 1,2-a]pirrolo[2,l-c][l,4]-benzodiazepint. Az elegyet 24 órán át forraljuk, majd 5 C° hőmérsékletre lehűtjük, és hozzáadunk 1200 ml ecetsavat, majd 900 ml vizet. Ezután 24 órán át forraljuk az elegyet, majd ledesztilláljuk aj oldószert, és a maradékot feloldjuk 10,5 liter metanolban. Utána megint 2 órán át forraljuk, majd ledesztilláljuk az oldószert. A maradékot feloldjuk 3000 mLvTzben, és az oldatot 1200 ml 10%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal pH~14-re lúgosítjuk. Dietil-éterrel kirázzuk, a dietil-éteres oldatot megszárítjuk, és ledesztilláljuk az oldószert. Ily módon 2-metil-l,3,4,14b-tetrahidro-2H,10H-pirazjno[ 1,2-a]pirrolo[2,1 -c][l ,4]-benzodiazepint nyerünk, op.: 98—100 C°. 307 g 2-metil-l,3,4,14b-tetrahidro-2H,10H-pirazino[l,2-a]pirrolo[2,l-c][l,4]-benzodiazepint forralás közben feloldunk 1280 ml etanolban, az oldatot megszűrjük, a szűrletet lehűtjük 28 C° hőmérsékletre, majd hozzáadjuk 140,5 g maleinsav 294 ml etanollal készült oldatát. A kivált csapadékot kiszűrjük, hűtött etanollal kimossuk, és etanolból átkristályosítjuk. Ily módon a megfelelő mono-maleátot nyerjük, op.: 183—185 C°. Az ily módon nyert termék valamivel tisztább, mint az 1. példában leírt módon nyert anyag. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
