179948. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új piperazino [1,2-a]- benzazepin- származékok valamint ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
19 179948 20 10 liter ecetsavhoz kevertetés közben, 86 C° hőmérsékleten, nitrogénatmoszférában gyorsan hozzáadjuk 3078 g o-nitro-benzil-amin és 2670 g 2,5-dimetoxi-tetrahidro-furán elegyét. Az elegyet egy és egynegyed órán át 95 C° hőmérsékleten kevertetjük, majd lehűtjük 25 C° hőmérsékletre, és hozzáadunk 30 liter vizet. Etil-acetáttal kirázzuk, az etil-acetátos oldatot 10%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal, majd 10%-os vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, megszűrjük, és ledesztilláljuk az oldószert. Ily módon l-(o-nitro-benzil)-pirrolt nyerünk. 3468 g l-(o-nitro-benzil)-pirrol, 8500 ml tetrahidro-furán és 1290 g klór-acetonitril elegyét hűtés és kevertetés közben, 5—35 C° hőmérsékleten sósavgázzal telítjük. A telített szuszpenziót további egy órán át 17 C° hőmérsékleten kevertetjük, majd a csapadékot kiszűrjük, 1000 ml tetrahidro-furánban felszuszpendáljuk, és ismét kiszűrjük. Ily módon l-(o-nitro-benzil)-2-(l'-imino-2'-klór-etil)-pirrol-hidrokloridot nyerünk, op. : 210— 212 C° (bomlik). 3469 g l-(o-nitro-benzil)-2-(l'-imino-2'-klór-etil)-pirrol-hidroklorid 3500 ml vízzel készült szuszpenzióját 1 órán át 80 C° hőmérsékleten kevertetjük, majd lehűtjük 25 C° hőmérsékletre, és a csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk és megszárítjuk. Utána nitrogénatmoszférában, forralás közben feloldjuk a fenti módon nyert csapadék 6000 g-nyi mennyiségét 60 liter etanolban, az oldatot forrón megszűrjük, majd ledesztillálunk róla 36 liter etanolt. A sűrítményt éjszakán át hagyjuk 25 C° hőmérsékletre lehűlni, utána a kivált csapadékot kiszűrjük, és megszárítjuk. Ily módon l-(o-nitro-benzil)-2- -klóracetil-pirrolt nyerünk, op.: 112—114 C°. 5112 g l-(o-nitro-benzil)-2-klóracetil-pirrol, 26,4 liter toluol, 2445 g N-metil-benzil-amin és 2040 g trietil-amin elegyét nitrogénatmoszférában, 93 C° hőmérsékleten 6 órán át, majd éjszakán át szobahőmérsékleten kevertetjük. Utána hozzáadunk 20 liter vizet, majd leválasztjuk a vizes fázist, a szerves fázist 10%-os vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, és ledesztilláljuk róla az oldószert. A maradékot feloldjuk 20 liter forró etanolban, az oldatról ledesztillálunk 2 liter etanolt, és a sűrítményt éjszakán át szobahőmérsékleten kevertetjük. A kivált kristályos anyagot kiszűrjük, etanollal kimossuk és megszárítjuk. Ily módon l-(o-nitro-benzil)-2-(N-metil-benzil-amino-acetilj-pirrolt nyerünk, op.: 103— 105 C°. 300 g l-(o-nitro-benzil)-2-(N-metil-N-benzil-amino-acetil)-pirrol 3000 ml etil-acetát és 250 ml ecetsav elegyével készült oldatát 30 g platina-oxid jelenlétében szobahőmérsékleten és atmoszferikus nyomáson az elméletileg számított mennyiségű hidrogén felvételéig hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük, etil-acetáttal kimossuk, és a szűrletről ledesztilláljuk az oldószert. A maradékot feloldjuk diklór-metánban, az oldatot 2,5 normál vizes nátrium-hidroxid-oldattal, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, megszárítjuk, és ledesztilláljuk róla az oldószert. A maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük, ily módon ll-(N-metil-N-benzil-amino-metil)-10,11 -dihidro-5H-pirrolo[2,1 -c][l ,4]-benzodiazepint nyerünk, op. : 151—152 C°. 142,5 g ll-(N-metil-N-benzil-amino-metil)-10,ll-dihidro-5H-pirrolo[2,l-c][l,4]-benzodiazepin és 45 g trietil-amin 2000 ml toluollal készült oldatához kevertetés közben, 10—20 C° hőmérsékleten, másfél óra alatt hozzáadjuk 61 g oxálsav-fél-etil-észter-fél-savklorid 850 ml toluollal készült oldatát, az elegyet 4 órán át kevertetjük, utána 750 ml vízre öntjük, 20 percen át kevertetjük, és elválasztjuk a szerves fázist. Telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, megszárítjuk, és ledesztilláljuk róla az oldószert. A maradékot metanolból átkristályosítjuk. Ily módon 10-etoxalil-ll-(N-metil-N-benzil-amino-metil)-10,11 -dihidro-5H-pirrolo[2,1 -c][l,4]-benzodiazepint nyerünk, op.: 99—101 C°. (Ha a fent megadottnál nagyobb mennyiségű oxálsav-fél-etil-észter-fél-savkloridot használunk, akkor a megfelelő 3,10-bisz-etoxalil-származék is keletkezik, op.: 115— 116 C°. Ez a vegyidet rosszabbul oldódik izopropanolban, mint a fentiekben leírt mono-etoxalil-származék, és így tömény izopropanolos oldatból szűrés útján eltávolíthatjuk.) 6,9 g, az előző bekezdésben említett 10-etoxalil-származék 100 ml etanol és 27 ml ecetsav elegyével készült oldatát 1,65 g 5%-os csontszenes palládium katalizátor jelenlétében 2,7 atmoszféra nyomáson és 40 C° hőmérsékleten körülbelül 1 órán át hidrogénezzük. Utána a katalizátort kiszűrjük, és a szűrletről ledesztilláljuk az oldószert. Ily módon 2-metil-3,4-dioxo-l,3,4,14b-tetrahidro-2H,10H-pirazino[l,2-a]pirrolo[2,l-c][l,4]-benzodiazepint nyerünk, op. : 178—179 C°. A fent említett 3,10-bisz-etoxalil-származékot analóg módon hidrogénezve a [2-metil-3,4-dioxo-l,3,4,14b-tetrahidro-2H,10H-pirazino[l,2-a]pirrolo[2,l-c]-[l,4]-benzodiazepin-12-il]-et il-gli kólát ot nyerj ük. 22. példa 200 mg, a 21. példában leírt módon nyert [2-metil-3,4- -dioxo-l,3,4,14b-tetrahidro-2H,10H-pirazino[l,2-a]pirrolo[2,l-c][l,4]-benzodiazepin-12-il]-etil-glikolátból kiindulva, és az 1. vagy 2. példában leírt módon redukálva nyerjük a 2-metil-12-(2'-hidroxi-etil)-l,3,4,14b-tetrahidro-2H,10H-pirazino[l,2-a]pirrolo[2,l-c][l,4]-benzodiazepin-mono-maleátot, op. : 153—156 C°. 23. példa 5 g 2-metil-l,3,4,14b-tetrahidro-2H,10H-pirazino[l,2- -a]pirrolo[2,l-c][l,4]-benzodiazepin és 2 g trietil-amin 50 ml toluollal készült oldatához hozzáadunk 3,6 g triklór-acetil-kloridot. Az elegyet egy órán át kevertetjük,majd hozzáadunk 30 ml vizet és 50 ml diklór-metánt. A szerves fázist vízzel mossuk, megszárítjuk, és ledesztilláljuk róla az oldószert. Ily módon 2-metil-12-triklóracetil-1,3,4,14b-tetrahidro-2H, 10H-pirazino[l ,2-ajpirrolo[2,1 -c][ 1,4]-benzodiazepint nyerünk. 100 mg nátriumot feloldunk 75 ml etanolban, és az oldathoz hozzáadunk 5,4 g, az előző bekezdésben leírt módon nyert 12-trikIóracetiI-származékot. A kivált csapadékot kiszűrjük, vízzel kimossuk és megszárítjuk. Ily módon 2-metil-12-etoxikarbonil-l,3,4,14b-tetrahidro-2H,10H-pirazino[l,2-a]pirrolo[2,l-c][l,4]-benzodiazepint nyerünk, op.: 128—130 C°. Mono-fumarát-monohidrátjának olvadáspontja: 147—150 C° (bomlik). 24. példa Egyenértékű mennyiségű kiindulási anyagokból kiindulva, és a fenti (előnyösen az 1. és 21.) példákban leírt módon eljárva állítjuk elő az alább felsorolt, II általános képletű vegyületeket : 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
