179948. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új piperazino [1,2-a]- benzazepin- származékok valamint ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
15 179948 16 500 mg 2-metil-l,3,4,14b-tetrahidro-2H,10H-pirazino[l,2-a]pirrolo]2,l-c][l,4]-benzodiazepin, 10 ml diklór-metán és 0,5 ml metil-jodid elegyét szobahőmérsékleten 1 órán át kevertetjük. A kivált csapadékot kiszűrjük, és diklór-metánnal kimossuk. Ily módon 2,2-dimetil-l,3,4, 14b-tetrahidro-2H, 1 OH-pirazino[ 1,2-a]pirrolo[2,1 -c][l,4]-benzodiazepinium-jodidot nyerünk, op.: 258— 260 C° (bomlik). 13. példa 14. példa 300 mg 2-metil-l,3,4,14b-tetrahidro-2H,10H-pirazino[l,2-a]pirrolo[2,l-c][l,4]-benzodiazepin 10 ml diklór-metánnal készült oldatához hozzáadunk 290 mg m-klór-perbenzoesavat 10 ml diklór-metánban oldva, és az elegyet 5 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. Utána 5 ml 10%-os vizes nátrium-szulfit-oldattal kirázzuk, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, megszárítjuk, és ledesztilláljuk az oldószert. Ily módon 2-metil-l,3,4,14b-tetrahidro-2H,10H-pirazizino[l ,2-a]pirrolo[2,l-c][l ,4]-benzodiazepin-2-N-oxidot nyerünk, op. : 143—145 C°. 15. példa 140 mg 2-metil-l,4-dioxo-l,3,4,14b-tetrahidro-2H, 10H-pírazino[l ,2-a]pirrolo[2,l -c][ 1,4]-benzodíazepin 5 ml tetrahidro-furánnal készült oldatához jeges hűtés és kevertetés közben hozzáadunk 2 ml 1 mólos tetrahidro-furános diborán-oldatot. Az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 4 órán át forraljuk. Utána szobahőmérsékletre hűtjük, hozzáadunk 0,5 ml ecetsavat, az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot 3 normál vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. Az elegyet diklór-metánnal kirázzuk, a szerves fázist megszárítjuk, ledesztilláljuk róla az oldószert, és a maradékot feloldjuk dietil-éterben. Az oldatot megszűrjük, és a szűrletről ledesztilláljuk az oldószert. Ily módon az 1. példában leírt módon nyert termékkel azonos 2-metil-l,3,4,14b-tetrahidro-2H,10H-pirazino[l,2-a]pirrolo[2,l-c][l,4]-benzodiazepint nyerünk. Mono-maleátjának olvadáspontja: 176—178 C°. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 16 g oxálsav-diklorid 150 ml dietil-éterrel készült oldatához szárazjeges-acetonos hűtőfürdőben, —50 C° hőmérsékleten hozzáadjuk 7,36 g pirrol 30 ml dietil-éterrel készült oldatát, eközben a hőmérséklet nem emelkedhet —50 C° fölé. Utána az elegyet 1 órán át kevertetjük, majd lassan hozzáöntjük 27,5 g szarkozin-etil-észter 150 ml dietiléterrel készült oldatához. A kivált csapadékot kiszűrjük, diklór-metánnal alaposan kimossuk, és az oldatról ledesztilláljuk az oldószert. Ily módon N-(2-pirril-glioxaloil)-szarkozin-etil-észtert nyerünk, op.: 114 C°. 5,5 g N-(2-pirril-glioxaloil)-szarkozin-etilészter 30 ml dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 1,07 g 50%-os, ásványi olajjal készült nátrium-hidrid-szuszpenziót és 20 ml dimetil-formamidot. Az elegyet 1 órán át 60—70 C° hőmérsékleten melegítjük, utána szobahőmérsékletre hűtjük, majd hozzáadjuk 5 g o-nitro-benzil-bromid 20 ml dimetil-formamiddal készült oldatát. Ezután az elegyet 1 órán át 45—50 C° hőmérsékleten kevertetjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük, vízzel hígítjuk, és etil-acetáttal hígítjuk. A szerves fázist megszárítjuk, ledesztilláljuk róla az oldószert, és a maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük. Ily módon N-{[l-(o-nitro-benzil)-2-pirril]-glioxaloil}-szarkozin-etil-észtert nyerünk, op.: 105—108 C°. 3 g N-{[l-(o-nitro-benzil)-2-pirril]-glioxaloil}-szarkozin-etil-észtert 30 ml etil-acetátban mint oldószerben, 100 mg platina-oxid jelenlétében, 3 atm nyomáson addig hidrogénezünk, amíg 3 mól-egyenértéknyi mennyiségű hidrogént fel nem vesz. Utána az elegyhez hozzáadunk 1,5 ml ecetsavat és 3 atm nyomáson, 40 C° hőmérsékleten befejezzünk a hidrogénezést. Ezután a katalizátort kiszűrjük, a szűrletről ledesztilláljuk az oldószert, a maradékot feloldjuk diklór-metánban és szilikagélen kromatografáljuk. Eluensként metanol és diklór-metán 1: 9 arányú elegyét használjuk. Ily módon N-(l,2-dihidro-5H-pirrolo[2,l-c][l,4]-benzodiazepin-2-il-karbonil]-szarkozin-etil-észtert nyerünk, op. : 147—148 C°. 100 mg N-(l,2-dihidro-5H-pirrolo[2,l-c][l,4]-benzodiazepin-2-il)-szarkozin-etil-észter 10 ml toluollal készült szuszpenziójához hozzáadunk 20 mg nátrium-metilátot, és az elegyet 1 órán át forraljuk. Utána az elegyet lehűtjük, megszűrjük, és a szűrletről ledesztilláljuk az oldószert. Ily módon 2-metil-l,4-dioxo-l,3,4,14b-tetrahidro-2H, 10H-pirazino[l ,2-a]pirrolo[2,l-c][l ,4]-benzodiazepint nyerünk, op.: 165—167 C°. 16. példa 10 g, az 1. példában leírt módon nyert 2-metil-l,3,4, 14b-tetrahidro-2H,10H-pirazino[l,2-a]pirrolo[2,l-c] [l,4]-benzodiazepin 300 ml izopropanollal készült, forró oldatához hozzáadjuk 3 g d-borkősav 50 ml izopropanollal készült, forró oldatát, és éjszakán át hagyjuk az elegyet állni. Másnap a kivált csapadékot kiszűrjük, és vizes etanolból mindaddig újra átkristályosítjuk, amíg a sóból felszabadított bázis optikai forgatása állandó marad, mégpedig [a]” = +344,26° (c=l, metanol). Ezt a vegyületet mono-maleátjává alakítjuk, op.: 190—191 C° (bomlik). 1-Borkősav alkalmazásával nyerjük a megfelelő 1-antipódot, [a]D = — 358,89°. Mono-maleátjának olvadáspontja: 188—189 C°. 17. példa 800 mg 2-metil-5-oxo-l,2,3,4,5,15b-hexahidro-llH-[l,4]-diazepino[l,2-a]pirrolo[2,l-c][l,4]-benzodiazepin 50 ml tetrahidro-furánnal készült oldatához hozzáadunk 6,2 ml 1 mólos tetrahidro-furános diborán-oldatot. Az elegyet 2 órán át forraljuk, majd lehűtjük, és éjszakán át szobahőmérsékleten kevertetjük. Utána hozzáadunk 2 ml ecetsavat, ledesztilláljuk róla az oldószert, és a maradékot 3 normál vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. Diklór-metánnal kirázzuk, a diklór-metános oldatot megszárítjuk, ledesztilláljuk róla az oldószert, és a maradékot feloldjuk igen kis mennyiségű diklórmetánban. Az oldatot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként metanol és diklór-metán 1: 9 arányú elegyét használjuk. Ily módon az I általános képletű (ahol Rj, R3, R4 és Rj jelentése hidrogénatom, R2 jelentése metil-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
