179948. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új piperazino [1,2-a]- benzazepin- származékok valamint ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
3 179948 4 láncú alkilcsoport jelentése előnyösen metoxi-karbonilvagy etoxi-karbonil-csoport vagy hidroxilcsoporttal helyettesített metilcsoport. Az N-oxidokat és rövidszénláncú alkil-kvaternerszármazékokat előnyösen olyan I általános képletű vegyületekből vezetjük le, amelyekben R2 jelentése hidrogénatomtól eltérő, és amelyben csak a 2-es helyzetű nitrogénatom visel helyettesítő csoportot. A kvaterner vegyületek és a savaddíciós sók anionjai előnyösen gyógyászatilag elfogadható savak, például a későbbiekben felsorolt savak anionjai lehetnek. Azon I általános képletű vegyületek, amelyek az R2 csoportban karboxilcsoportot tartalmaznak, bázisokkal is képezhetnek sókat, e célra bázisként használhatunk például ammóniát, mono-, di- vagy tri-(rövidszénláncú)-alkil-aminokat, rövidszénláncú alkilén-aminokat, morfolint, piperazint, piridint vagy az említett gyűrűs bázisok rövidszénláncú alkil-származékait; továbbá alkálifémek vagy alkáliföldfémek hidroxidjait. Az eddigiekben és a továbbiakban említett szerves csoportokban és vegyületekben szereplő alkilcsoportokra megadott „rövidszénláncú” kifejezés legfeljebb 4, és elsősorban egy vagy két szénatomot tartalmazó alkilcsoportokat jelöl. Az 1 499 047 számú brit szabadalmi leírás pirrolo-benzazepin-vegyületeket ismertet, melyeknek izomlazító és nyugtató hatása van. Ezzel szemben a találmány szerinti vegyületek antidepresszáns hatást, de fájdalomcsillapító, antihisztamin és antiszerotonin hatást is mutatnak. E hatásaikat állatkísérletekben, előnyösen emlősökön, mint például egereken, patkányokon, tengerimalacokon és majmokon mutathatjuk ki. Az új vegyületeket enterálisan (a gyomor- és bélrendszeren keresztül) vagy parenterálisan (a gyomor- és bélrendszer megkerülésével), előnyösen orálisan (szájon át), szubkután (bőr alá adva), intravénásán (a vénába adva) vagy intraperitoneálisan (a hasüregbe adva) adagolhatjuk az állatoknak, például zselatin-kapszulában vagy keményítőt is tartalmazó szuszpenzióban vagy vizes oldatokban. Az alkalmazott napi dózisok körülbelül 0,01 mg/kg és 100 mg/kg között, előnyösen körülbelül 0,05 mg/kg és 5 mg/kg között és különösen 0,1 mg/kg és 0,5 mg/kg között lehetnek. Az antidepresszáns hatást egereken a Clonidin-analgézia megszüntetésének mérésével mutathatjuk ki. Ebben a kísérleti rendszerben legalább 10 hím egérből álló állatcsoportoknak orálisan vagy intraperitoneálisan, vizes oldat formájában adjuk be a találmány szerinti vegyületeket, és félórával később 0,1 mg/kg dózisban Clonidint adunk az állatoknak. 20 perccel ezután intraperitoneálisan beadunk az állatoknak 3,75 mg/kg fenil-p-benzokinont, és 5—15 perccel ezen injekció után megállapítjuk, hogy hány állat görcsölt be. A nem görcsölő állatokat tekintjük pozitívan reagálóknak, és a vizsgálandó anyag és a Clonidin kombinációjának ED50-értékét a pozitívan reagáló állatok számából a Berkson-féle logit-módszerrel határozzuk meg. Az említett fájdalomcsillapító hatásokat szintén a fenil-p-benzokinonnal előidézett görcs vizsgálatával mutathatjuk ki. Ebben a kísérleti rendszerben legalább 10 hím egérből álló állatcsoportoknak orálisan vagy intraperitoneálisan beadjuk a találmány szerinti vegyületet, és 50 perccel később 3,75 mg/kg dózisban fenil-p-benzokinont adunk az állatoknak. 5—15 perc elteltével meghatározzuk a begörcsölt állatok számát, és a nem görcsölő állatokra az ED50-értéket a Berkson-féle logitmódszerrel határozzuk meg. Végül az antihisztamin hatásokat in vitro Chasin és munkatársai [J. Neurochem., 22,1031 (1974)] módszerével mutathatjuk ki. Egy homogenizált, sejtmentes preparátumot először tríciummal jelzett adeninnel inkubálunk, ekkor endogén, tríciummal jelzett adenozin-trifoszfát keletkezik. Ezután 50 mikromólos töménységű hisztaminnal inkubáljuk a homogenizátumokat, hogy ezáltal aktiváljuk a tríciummal jelzett ciklikus adenozin-monofoszfát szintézisét. Ezt az eljárást elvégezzük mind a vizsgálandó anyag jelenlétében, mind pedig anélkül, a vizsgálandó anyagot 0,01 mikromólos és 100 mikromólos közötti koncentrációban alkalmazzuk. Ha a vizsgálandó anyag aktív, akkor gátolja az adenilát-cikláz hisztamin-aktiválását. Ennek megfelelően a találmány szerinti vegyületeket antidepresszívumként, fájdalomcsillapítóként és antihisztamin hatású szerként alkalmazhatjuk, például lelki depressziós állapotok, migrén és/vagy allergiás állapotok kezelésére. Felhasználhatjuk őket más értékes termékek, különösen farmakológiailag hatásos készítmények előállításának köztitermékeiként is. Előnyösek azok az I általános képletű vegyületek, amelyekben R4 jelentése hidrogénatom, R2 jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport, rövidszénláncú alkenilcsoport, rövidszénláncú alkinilcsoport, hidroxilcsoporttal helyettesített rövidszénlánú alkilcsoport, 3—7 tagszámú gyűrűt tartalmazó cikloalkilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport, Ph jelentése 1,2-fenilén-csoport, rövidszénláncú alkilcsoporttal helyettesített 1,2-fenilén-csoport, halogénatommal helyettesített 1,2-fenilén-csoport, vagy trifluor-metil-csoporttal helyettesített 1,2-fenilén-csoport, n jelentése 2 vagy 3 és R5 jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport, vagy hidroxilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport, valamint ezek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói. Különösen ki kell emelnünk a II általános képletű vegyületeket, ahol R6 jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport, rövidszénláncú alkenilcsoport, rövidszénláncú alkinilcsoport, vagy hidroxilcsoporttal, vagy 3—7 tagszámú gyűrűt tartalmazó cikloalkilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport és R7 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, vagy trifluor-metil-csoport, valamint ezek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóit. Különösen előnyösek azok a II általános képletű vegyületek, ahol R6 jelentése legfeljebb 4 szénatomot tartalmazó rövidszénláncú alkilcsoport, ugyanilyen alkenilcsoport, vagyugyanilyen alkinilcsoport, vagyciklopropil-metil-csoport, és R7 jelentése — előnyösen a 7-es helyzetben levő — fluor- vagy klóratom, valamint ezek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói. A találmány szerinti vegyületeket önmagában ismert módszerekkel és előnyösen úgy állítjuk elő, hogy valamely III általános képletű vegyületeket — ahol R2 jelentése más, mint alkenil- vagy alkinilcsoport, X jelentése rövidszénláncú alkiléncsoport, amely a két nitrogénatomot 2 vagy 3 szénatommal választja el, vagy monooxo- vagy dioxo-(rövidszénláncú)-alkilén-csoport, ahol az oxocsoport a nitrogénatommal szomszédos szénatomhoz kapcsolódik, és 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
