179939. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szabályozott sebességű hatóanyag felszabadulást biztosító szilárd perorális készítmények előállítására a polivinilalkohol bevonat utólagos módosításával
3 179939 hordása szerves oldószerből történik, mely robbanásveszélyes. A találmány célja a fenti hátrányok kiküszöbölése és olyan eljárás kialakítása szabályozott sebességű hátóanyag-felszabadulást biztosító, szilárd, hatóanyagot vagy hatóanyag-keveréket és adott esetben a gyógyszergyártásban szokásos hordozó- és segédanyagokat tartalmazó perorális készítmények előállítására, mely egyszerű módszerrel kivitelezhető, egészségre nein ártalmas és a felhordás néttt szerves oldószerből, hanem vizes közegből történik. Ezt a feladatot a találmány szerint úgy oldjuk meg, hogy a hatóanyagot vagy hatóanyag-keveréket és adott esetben a gyógyszergyártásban szokásos hordozó- és segédanyagokat tartalmazó szilárd készítményt 40%-nál nagyobb mértékben, előnyösen 88—100%-ban hidrolizált vízben oldott polivinilalkohol összefüggő, száraz állapotban 1 p.m—3 mm, előnyösen 24—36 [am vastag rétegével vonjuk be, majd gáz halmazállapotú formaldehiddel 30—150 °C, előnyösen 70—90 °C hőmérsékleten legfeljebb 3 óráig acetálozzuk, amikoris a készítmény hatóanyag-áteresztő tulajdonságait a kívánt mértékben befolyásoljuk. A polivinilalkohol (továbbiakban: PVA) gyógyszertechnológiai alkalmazhatóságát számos kutató munkássága — köztük H. Moldenhauer és H. Kala (Die Pharmazie, 29. K. p. 26—31. 1974) — támasztja alá. Említett szerzők a PVA drazsírozási technikába való bevezethetőségét táhülmányözták és a drazsifözó szuszpenzió optimális PVA koncentrációját is meghatározták. PVA alkalmazásakor cukormentes drazsírozó szuszpenzióval, csekély anyagfelhasználással, gazdaságosan, jó fedőképességű és festhető, vékony drazséburok vihető fel. Az így előállított drazsék bevonata azonban részben oldódik. A PVA gyeftgén higröszkópŐS, fehér VágV sárgás pctr. A legtöbb sZêfVës oldószerben oldhátátlan és a vízétl kívül csak néhány erősén poláris afiyág oldja (pl. dirnétilforfftatiiid, diétilén-triantin, etänöiaftlinok). Tulajdonságai a polimerizáeiós foktól és a kémiai szerkezettől függnek. [tJsáköv Sz. N. : PoliVinllovüj sZpirt iegö pröiz- Vodnüe, Mdszkva, Izd. Ak. Nauk. SZSZ52R, i960; Finéh (Editor): Polyvitlÿl Aleöhöl, Properties and Applications, J. Wiley, 1973; J. G. Pritchard: Pdlyvinií Alcohol Basic Properties ánd Usés, London, 1970, MacDönald.] Óldékőrtyságát acélát- és hidröxiltartálrhának viszonya szabja még. A 40% feletti hidröxlllärtalmü PVA hideg és meleg Vízben egyaránt jól Oldódik. Bár á PVA-t à gÿôgysZêrkêszitësbèri széleskörűen alkalmazzák, meglepő módon tápásztáltük, hogy mindezideig nem alkalmazták aZ Utólagos kémiai reakciókkal történő módosítást, holott éá — feltevéseink szerint — a gyógyszerformálásban éppén ä hatóanyag-áteresztőképesség szabályozásában iövábbi lehetőségeket rejt magában. A PVA hidroxilcsoportjait viszonylag egyszerű eljárással lehet réagáltatüi és például formaldehiddel végzett formaiozás révén a polimert vízben oldhatatlan termékké (polivinilfofthal) alakítani. A formaiozás során víz kilépése közbén főként irttfátnölékuláris gyűrűk keletkeznek a szomszédos inttatholekuláris hidroxilcsopórtok között (Encyclopedia of Polymer Science and Technology, Vol. 14). At Utólagos fórmalöZással oldhatatlanná tett PVA bevonat áteresztőképessége is várhatóan mégváltozik. Elméleti megfontolásaink szerint a PVA bevonattal ellátott készítmény bevonatának utólagos módosítása formaiozással az alábbi következményekkel jár: a) Á bevonat módosításának mértéke függ a bevonat eredeti vastagságától, a reaktáns (formaldehid) bediffundáltatásának időtartamától és hőmérsékletétől. h) A hatóanyag felszabadulásának sebessége viszont a módosítás mértékétől függ. Ennek igazolására a következő kísérletsOrÖZatót végezzük el: Modellként közel azonos mennyiségű, 200 mg NO— SPA.tlCl (Chinoin által előállított, mellékhatás nélküli görcsoldó) tartalmú közel aáonos — 700 mg — súlyú tablettákat készítünk. A tablettákat fluidizációs módszerrel vizes oldatból 88%-bah hidrOlizált PVA filmjével vonjuk be. 1 mg-nyi PVA fllmréteg számított vastagsága 3 mikrométer. A bevonás laboratóriumi fluidizációs berendezésben történik. A szilárd készítmények bevonása természetesen történhet más úton, pl. szórással, mártással stb. is, ennek megfelelően az eljárás nem Szorítkozik csupán a fluidizációval történő bevonásra és nem csUpáh tablettákra, de egyéb szilárd, PVA filmmel bevonható termékekre, így granulátumokra, kapszulákra is vonatkozik. A tabletták bevonatát gázfázisú formaiozással módosítjuk, az 1. ábrán bemutatott vázlat szerinti készülékben. A példaként bemutatott készülék a művelet kivitelezésének csupán egy lehetséges módját szemlélteti, a reakció más készülékben, más elrendezésben is végrehajtható, ennek megfelelően az eljárás nem szorítkozik csupán e készüléktípusra vagy összeállításra. A formálozásra kerülő tablettákat kezelés előtt 24 óráig 50% relatív nedvességtartalmú exszikkátorban kondicionáljuk. Az eljárás során a következőképpen járunk el: A (2) iortibikba körülbelül 20 g páfafofrhaldehidet teszünk és a rendszert a (3) ballonból nitrogéngázzal átöblltjük. A (4) termosztát hőmérsékletét a reakció hőmérsékletére (általában 70—90 °C), az (1) olajfürdőt pedig 105—120 °C-ra melegítjük. A kívánt hőmérséklet elérése és a formaldehid képződése után az (5) reaktorba helyezzük a (6) tablettákat és forrháloZZük. A felesleges formaldehidet a (7) iílösópalackbán nyéletjük el, illetve a (8) elszívón keresztül szívjuk el. A tabletták külseje á formálozás során nem változik. A formálozotf tablettákat különböző vizsgálatokkal minősítve jellemezzük. a) Szétesési idő vizsgálata: A nem kézéit és a kezelt bevonatos tabletták szétesési idejének vizsgálata ERWEKA készülékkel 500 ml 0,1 ti sósavban, 37 °C-on történik. b) Hatoartyäg-felszäbaduläs (kioldódás) Vizsgálata: A kioldódás 50/perc fordulatszámfnál kevértéfett, kettősfalú, 37 °C-on termosztált edényben, 100,0 ml desztillált vízben történik. A kioldódás nyomonkövetésére áz oldatból meghatározott időpontokban 10,0 ml mintát vészünk. A mintavétel után az oldatot 100,0 ml térfogatra egészítjük ki desztillált vízzel és a hlgulást a számításokban figyelembe vesszük. A minták hatóanyag-tartalmát HITACHI— PERKIN—ELMER UV spektrofotométerrel mérjük. Az Nö—SPÀ.HC1 abszorpciós rrtakimumát desztillált vízben vesszük fel. A X=354 tnm-nél jelentkező ab4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
