179939. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szabályozott sebességű hatóanyag felszabadulást biztosító szilárd perorális készítmények előállítására a polivinilalkohol bevonat utólagos módosításával
179939 6 szorpciós csúcs a legalkalmasabb a koncentráció mérésére. Az oldat hatóanyag-koncentrációjának ilyen módon nyert mérési adataiból és a mintavételekhez tartozó időkből — alkalmas gépi program felhasználásával — számítógéppel határozzuk meg a kioldódás sebességi állandóját (K0). A program felhasználásakor elsőrendű kinetika szerinti kioldódást tételezünk fel. Eszerint az oldat c koncentrációja a 0 időben a c=C0[l— e~K°*] összefüggés szerint változik, ahol C0 a hatóanyag (NO—SPA, HC1) telítési koncentrációja. A kísérleti adatok valóban elsőrendű kinetika szerinti kioldódásra utalnak. A számítógép a legkisebb négyzetek módszerének alkalmazásával a farmakon maximális C0 oldékonyságának ismeretében olyan optimális elsőrendű kioldódási sebességi állandót határozott meg, amelynek felhasználásával a kísérleti C értékpárokból adódó görbét úgy lehet megadni, hogy a mért és számított adatok százalékos eltéréseinek az átlaga minimális legyen. A készítmények hatóanyag-leadási sebességének jellemzésére a K0 értékeket használtuk fel. Kísérleteink eredményei igazolják, hogy a PVA-lal bevont azonos hatóanyag-tartalmú, alakú, méretű, súlyú, azonos technológiával előállított készítmények esetében a hatóanyag felszabadulásának sebessége csökken, illetve a készítmény szétesésének ideje növekszik: a) a PVA bevonat vastagságának növekedésével, b) azonos vastagságú bevonat esetében az alkalmazott PVA molekulasúlyának növekedésével, c) azonos molekulasúlyú PVA-ból azonos vastagságú bevonat formálozásakor a formálozás időtartamának növekedésével és végül d) azonos molekulasúlyú PVA-ból azonos vastagságú bevonat, azonos ideig tartó formálozáskor a formálozás hőmérsékletének növekedésével. Megállapításainkat a következő példákon mutatjuk be azzal, hogy a találmány szerinti eljárás nem szorítkozik a modellként bemutatott hatóanyagra, alkalmas más hatóanyagot vagy hatóanyagok keverékét tartalmazó készítmények előállítására is. 5 1. példa Átlagosan 700 mg összsúlyú, egyenként átlag 200 mg NO—SPA—HC1 hatóanyagot tartalmazó tablettát laboratóriumi fluidizációs berendezésben 88%-ban hidrolizált polivinilalkohol vizes oldatával úgy vonunk be, hogy a száraz PVA bevonat összsúlya tablettánként 8 mg legyen. A réteg számított vastagsága 24 mikrométer. Bevonás után a tablettákat 24 órán át 80%-os glicerin—víz elegy felett exszikkátorban kondicionáljuk. A leíró részben ismertetett készülékben és módon, esetenként 8—8 db tablettát 70 °C-on t=0,5, 10, 20, 30, 60 percig gázfázisban formálozzuk. Formálozás után a leíró részben ismertetett módon meghatározzuk a tabletták elsőrendű kinetika szerinti hatóanyag-kibocsátási sebességi állandóját, K0-t. A K0 értékek az alábbi táblázatban foglaltak szerint alakulnak: Formálozás időtartama, K0, óra 1 perc 0 0,0897 5 0,0814 20 0,0791 30 0,0747 60 0,0739 2. példa Az 1. példa szerinti eljárás azzal a változattal, hogy a formálozás hőmérséklete 90 °C. A K0 értékek alakulása: Formálozás időtartama, K0, óra 1 perc 0 0,0897 5 0,0799 20 0,0732 30 0,0718 60 0,0700 3. példa Az 1. példában leírtakkal analóg módon dolgozunk, azzal az eltéréssel, hogy a tablettánként felvitt PVA bevonat összes száraz súlya 12 mg/tabletta. A réteg számított vastagsága 36 mikrométer. A K0 sebességi állandó értékén túlmenően meghatározzuk a tabletták szétesési idejét is a leíró részben ismertetett módon: Formálozás időtartama, perc K0, óra 1 Szétesés ideje, perc 0 0,0656 10,3 5 0,0640 13,6 20 0,0629 14,1 30 0,0597 15,3 60 0,0577 17,1 Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás szabályozott sebességű hatóanyag-felszabadulást formálozott polivinilalkohol bevonattal biztosító szilárd, hatóanyagot vagy hatóanyag-keveréket tartalmazó perorális gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a hatóanyagot vagy hatóanyagkeveréket és adott esetben a gyógyszergyártásban szokásos hordozó- és segédanyagokat tartalmazó szilárd készítményt 40%-nál nagyobb mértékben hidrolizált, vízben oldott polivinilalkohol összefüggő, száraz állapotban 1 fxm—3 mm vastag rétegével vonjuk be, majd gáz halmazállapotú formaldehiddel 30—150 °C hőmérsékleten legfeljebb 3 óráig formálozzuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy 88—100%-ban hidrolizált polivinilalkoholt alkalmazunk. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a hatóanyagot vagy hatóanyag-keveréket és adott esetben a gyógyszergyártásban szokásos hordozó- vagy segédanyagokat száraz 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
