179935. lajstromszámú szabadalom • Eljárás porózus, részben oldhatatlan bevonatú szabályozott, hatású tabletták előállítására
3 179935 4 készítményeknél féligáteresztő diffúzióképes burkolatokkal a pH-tól független hatóanyag-felszabadulás úgy érhető el, hogy formázott magokat, például oldódó tablettákat, olyan burkolattal vonunk be, amely 20—90% vízben oldhatatlan filmképző anyagból (például etilcellulózból) és 10—80% vízoldható, eluálható alkotórészből, így polivinilalkoholból, metilcellulózból vagy polivinilpirrolidonból, továbbá adott esetben legfeljebb 80 s% savban oldhatatlan polimerből áll, és ennek etanol és metilénklorid elegyével készült oldatát permetezzük a tablettamagra. Az olyan befolyásoló tényezőkön kívül, mint a formázott magok tágulási és szétesési viselkedése, a bevonásra használt oldószerelegy összetétele, a diffúzióképes bevonat vastagsága stb. a meghatározott körülmények közé tartozik különösen a nagyon nagy, állandó porlasztósebesség — 100 és 750 ml/perc között — betartása a tablettamagra való porlasztáskor, valamint az oldószer állandó víztartalmának — 0,1 és 4% közötti — szabályozása és a porlasztó levegő — 20 és 30 °C közötti — melegítése. Ezáltal a hatóanyag felszabadulási sebessége igen csekély szórást mutat. Ha tablettamagokat alkalmazunk, akkor célszerű ezeket úgynevezett oldódó tablettákként, azaz nem széteső tablettákként is előállítani. További célszerű, sőt számos — különösen nehezen oldódó bázisos — hatóanyagnál szükséges intézkedés az, hogy a burkolaton belül, azaz a magban savas körülményeket biztosítsunk. Különösen célszerű, ha a burkolaton belül a pH-t úgy állítjuk be, hogy szabályozott sebességgel oldódó savas anyagokat adunk hozzá, a hatóanyagra vonatkoztatva legfeljebb 3 mólnyi menynyiségben. Ki lehetett mutatni, hogy a savas tabletta segédanyagok fokozatosra beállított, azaz a mindenkori hatóanyag áthatolóképességéhez és oldhatóságához beállított oldódáskésleltetésével a bázisos anyagok bélnedvekben való felszabadulásának lefolyása a pH-tól messzemenően függetlenné tehető a késleltetett hatású készítmény csaknem teljes hatásidőtartama alatt. Savas anyagokként különösen az élvezhető szerves savak, például citromsav, borkősav stb. vehetők figyelembe. A savadalék oldódás-késleltetését például mikrokapszulázással vagy etilcellulóz típusú vagy oldhatatlan Eudragit típusú (akrilát- vagy metakrilátalapú polimer lakkok kereskedelmi neve) oldhatatlan filmképző anyagokat tartalmazó finomkristályos anyagokkal való többé-kevésbé erőteljes részleges bevonással érhetjük el, de Polyactid (tejsavanhidrid) alkalmazásával vagy vizes közegben nehezen oldódó almasav alkalmazásával szintén elérhető ez a hatás. További lehetőség az, hogy magát a (gyakran csak gyengén bázisos) hatóanyagot erős savval reagáltatva, vizes közegben savas kémhatású sóvá alakítjuk. Némely gyógyszerhez, például a dipiridamol hatóanyaghoz főleg azok a savas kémhatású anyagok alkalmasak, amelyek a dipiridamol hatóanyaggal egészen háromszoros mólnyi mennyiségig vízben nagyon jól oldódó ( > 1 g/ml) tömeget alkotnak; ilyen anyag például a borkősav vagy a citromsav. Valamivel több víz hozzáadására — például 5 súlyrész hatóanyag/1,5— 6 rész borkősav/2 ml víz esetén — szirupsűrűségű, víztiszta, később magától megszilárduló tömeg keletkezik, ami a granulálásnál nehézséget okoz. Ezért az alkalmas savakkal való dipiridamol-granulátum előállításakor különös figyelmet kell a granulálófolyadék mennyiségére fordítani; azaz semmiképpen nem szabad túl sok vizet hozzáadni, ha a granulálási nehézség nélkül akarjuk végrehajtani. A felszabadulási folyamat messzemenően lineáris lefolyásának elérésére ezenkívül az is fontos, hogy egy meghatározott maximális részecsketérfogatot (VD) ne lépjünk túl. Ez a térfogat a hatóanyag viszonylagos oldhatóságától (Lrel= oldható mennyiség - adag), valamint az adag lineárisan felszabaduló százalékos mennyiségétől (XL) a következő egyenlet szerint függ: XL=100-(1-Lrel. VD) hogy nulladrendű felszabadulás következik-e be, annak megítélésére a 90%-os, illetve 50%-os hatóanyag-felszabaduláshoz szükséges idők arányát (tgoyj^-so-/) használhatjuk. Nulladrendű reakció esetén ez az érték 1,8; elsőrendű reakció esetén 3,3; és másodrendű reakció esetén 9,0. A savtartalmú, késleltetett hatású magok felszabadulási viszonyainak további javítását úgy érhetjük el, hogy a diffúziós burkolathoz az oldhatatlan alkotórészen és a minden pH-tartományban oldható alkotórészen kívül 80%-ig terjedhető mennyiségben még egy olyan alkotórészt is adunk hozzá, amely csak 6-nál nagyobb pH-nál oldható. Erre a célra például cellulózacetátftalátot (CAP), hidroxi-propil-metilcellulóz-ftalátot (HPCP), illetve részlegesen észterezett polimetakrilsavakat használhatunk, és ezekhez adott esetben lágyítót is hozzá lehet adni. A közölt irányelvek szerint előállított, késleltetett hatású gyógyszerkészítmények a hatóanyag-leadás pH- tól való függetlenségét igen nagy százalékos arányban mutatják. Ezek a készítmények egyenként lehetnek kialakítva, vagy nagyobb egységekbe lehetnek összefoglalva. Ez például úgy érhető el, hogy egy késleltetés nélküli mag több más, növekvő mértékben áthatolhatatlan, félig áteresztő diffúzióképes burkolattal ellátott maggal együtt egyetlen zselatin kapszulában van bezárva. (A növekvő áthatolhatatlanságot például úgy érjük el, hogy növekvő vastagságú vagy eltérő összetételű burkolatot alkalmazunk.) így például az első mag időben fokozódó felszabadulási sebességét a továbbiaknak időben csökkenő felszabadulási sebessége kiegyenlíti. Az ilyen késleltetett hatású gyógyszerkészítmény különösen akkor alkalmas, amikor a nagyon nagy relatív hatóanyag-oldhatóság (Lrel) esetében a magtérfogat (VD) technológiai okokból megfelelően nem kisebbíthető, vagy amikor a mag savfelszabadulását nem lehet a hatóanyag-felszabadulással pontosan összehangolni. Az ilyen speciális típusú készítmény olyankor is jó eredményeket szolgáltat, amikor a gyomor-bélrendszerben a hatóanyagok felszívódása csökken, vagy amikor lassú felszívódás kívánatos. A következő példákban a találmány szerinti késleltetett hatású gyógyszerkészítmények előállítását és összetételét ismertetjük. 1. példa Etilefrin készítmények A röviden etilefrinnek nevezett l-(3-hidroxi-fenil)-2- -etil-aminoetanol szimpatikomimetikumként használatos, és szokásos adagmennyisége 5—100 mg lehet. Ez a 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
