179935. lajstromszámú szabadalom • Eljárás porózus, részben oldhatatlan bevonatú szabályozott, hatású tabletták előállítására
5 179935 6 vegyület rendkívül jól oldódik vízben (1—8 pH-tartományban 25 °C-on ml-enként körülbelül 660 mg oldódik). Etilefrin alkalmazásakor terápiásán kívánatos, hogy már mintegy 2 óra után magas vérszintet lehessen elérni, és ez összesen 8 órai időtartam alatt lassan csökkenve szűnjék meg. 1 a példa Késleltetett hatású etilefrin készítmény A tablettamagok (sajtolt darabok) előállítását hagyományos módon, a hatóanyagnak a szokásos segédanyagokkal, például tejcukorral, polivinilpirrolidonnal és színezőanyaggal való összekeverése, nedves granulálása és a homogén keverék 5 mm átmérőjű domború alakú darabokká való sajtolása útján hajtjuk végre. („Oldódó tabletták” előállítása szétesést elősegítő adalék hozzáadása nélkül.) Beindító tablettaként 8 mg hatóanyagot tartalmazó magot sajtolunk, és ezt 90% hidroxipropilmetilcellulózból és 10% polietilénglikolból álló, és vizes közegben gyorsan széteső bevonattal vonjuk be. Ezután megszárítjuk. A továbbiakban egy beindító tablettára számítva négy késleltetett hatású tablettát állítunk elő. Ezek mindig 4,25 mg hatóanyagot tartalmaznak, és ezeket szórópisztoly segítségével a következő összetételű porlaszt ott oldattal vonjuk be: etilcellulóz 6 rész polietilénglikol 6000 4 rész 0,3% víztartalmú denaturált etanol 45 rész metilénklorid 45 rész Az 1. késleltetési fokozathoz 4 mg lakkmennyiséget, a 2. késleltetési fokozathoz 8 mg lakkmennyiséget viszünk fel. Ezután a filmbevonatos tablettákat szárítjuk. Utolsó lépésként a beindító tablettát a két késleltetett hatásfokozattal előállított 2 késleltetett hatású tablettával együtt kapszulatöltőgép segítségével kemény zselatin kapszulákba töltjük. Az ilyen kapszula egyszeri beadása elég arra, hogy azt a terápiás hatást érjük el, amit késleltetett hatás nélküli etilefrin tablettának 1,5 órai időközökben való háromszori beadásával lehet elérni, így az orvos számára az adagolás lényegesen egyszerűsödik. Ezenkívül kevesebb mellékhatás (például tachikardia) lép fel, és az összegezett hatáserősség nagyobb. Késleltetett hatású etilefrin/DHEMS kombináció Ez az új alak különösen alkalmas az etilefrinnek például dihidroergotaminnal készült kombinált készítményei előállítására. Az ilyen készítménnyel az úgynevezett ortosztáz-szindroma kezelése megoldható. Mivel az ilyen készítményben a dihidroergotamin adagmennyisége lényegesen kisebb lehet, mint az etilefrin adagmenynyisége (0,5—10 mg szemben az etilefrin 5—100 mg-jával), és mivel ez a hatóanyag a szokásosan alkalmazott metánszulfonát alakban lényegesen rosszabbul oldódik, mint az etilefrin, elegendő az, hogy az előzőekben leírt késleltetett hatású etilefrin egységhez még egy, dihidroergotamin-metánszulfonát (DHEMS) hatóanyagot tartalmazó beindító tablettát adjunk. A sajtolt tabletták előállítása ugyanolyan módon történik, mint az egyetlen hatóanyagot tartalmazó készítménynél. A 8 mg hatóanyagot, illetve négyszer 4,25 mg hatóanyagot tartalmazó 5 etilefrin tablettához még egy, 2,5 mg dihidroergotamin-metánszulfonátot (DHEMS) tartalmazó tablettát adunk. A bevonat előállítása is az egyetlen hatóanyagot tartalmazó tablettánál leírt módon történik. A DHEMS-t tartalmazó tablettát ugyanolyan módon vonjuk be, mint a beindító etilefrin tablettát. A késleltetett hatású tabletták bevonását, valamint a kész tabletták kapszulákba töltését az egyetlen hatóanyagot tartalmazó készítménynél leírt módon végezzük olyan kapszulákat használva, amelyek 5 mm átmérőjű tablettákból hat darabot képesek magukba foglalni. 1 b példa Szokásos módon nedves granulálással és saj tolással előállított 5 mm átmérőjű és 50 mg-os etilefrin-tablettamagokat (szétesést elősegítő anyag nélküli, úgynevezett „oldódó tabletták”) szokásos szórópisztoly segítségével a következő összetételű porlasztón oldattal vonjuk be (a mennyiségek mindenkor súlyrészekben vannak kifejezve): etilcellulóz N 14 (etoxitartalma 47,5—49%; viszkozitása 14 centipoise) 7 rész polietilénglikol (Polywax 6000) (átlagos molekulasúlya 6000) 3 rész 0,6% vizet tartalmazó denaturált etanol 45 rész metilénklorid 45 rész Az eljárásban a következő állandó körülményeket kell fenntartani: edénytérfogat, burkolat tömege, alapkeverék mennyisége, porlasztókészülék, porlasztótávolság, szárítás időtartama, porlasztás sebessége, oldószer víztartalma, porlasztó levegő hőmérséklete. le példa Etilefrin készítmény 1. Mag a) etilefrin 20,0 mg b) borkősav (szemcsenagysága 0,3—0,6 mm, logaritmikus normál eloszlásban) 25,0 mg c) tejcukor 59,7 mg d) magnéziumsztearát 0,3 mg 105,0 mg Az a) és b) anyagokat nedvesen granuláljuk, szárítjuk, majd a c) és d) anyagokkal elkeverve, tablettákká sajtoljuk. 2. Burkolat A tablettákra drazsírozó üstben levegőszárítás közben a következő összetételű bevonóoldatot porlasztjuk: 4 rész etilcellulóz; 1 rész 5000—7000 molekulasúlyú polietilénglikol ; 0,4 rész triacetin ; 4,6 rész cellulózacetátftalát keverékéből víztartalmú etanol és metilénklorid elegyében 5%-os oldatot készítünk. A porlasztást addig folytatjuk, amíg tablettamagonként 12 mg polimermennyiséget fel nem viszünk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
