179934. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új piperinido- alkil-purin-származékok előállítására
179934 szerint úgy állítjuk elő, hogy valamely II általános képletű vegyületet — ahol A reaktív csoport, vagy egy /Ri —N' általános képletű csoport, ebben a csoportban \R2 Rj és R2 a fenti jelentésűek egy III általános képletű vegyülettel — ahol X és Y reaktív csoportok — és egy IV általános képletű vegyülettel — ahol R3 a fenti jelentésű — reagáltatunk, emellett abban az esetben, ha A /R. reaktív csoportot jelent, a kapott vegyületet HN( \R2 általános képletű aminnal — ahol R, és R2 jelentése a fenti — reagáltatjuk, ezt követően kívánt esetben a kapott I általános képletű vegyületet elszappanosítjuk és egy R3 — Z általános képletű vegyülettel — ahol R3 jelentése a fenti és Z reaktív csoport — reagáltatva egy más R3 csoportot viszünk be, vagy, amennyiben R3 jelentése nitrocsoporttal szubsztituált benzoilcsoport, a kapott vegyületet előnyösen katalitikusán hidrogénezve, a nitrocsoportot aminocsoporttá alakítjuk át, és ezt követően a kapott reakcióterméket kívánt esetben gyógyászatilag elviselhető sóvá alakítjuk. A III általános képletű vegyületek, X és Y reaktív csoportjai klór-, bróm-, meziloxi- és toziloxicsoportok. A II általános képletű vegyületek A reaktív csoportja halogén-, előnyösen klór- vagy brómatom, valamint alkiltio- vagy benziltiocsoport. A Z reaktív csoport a peptidkémiában a karbonsavak aktiválására használatos bármely csoport lehet, például halogénatomok, azido-csoport, alkiloxi-, ariloxi- vagy aciloxicsoportok. A találmány szerinti eljárást előnyösen úgy végezzük, hogy először egy III általános képletű vegyületet kondenzálunk egy IV általános képletű vegyülettel, és az így kapott reakcióterméket izoláljuk. Ezt a köztiterméket reagáltatjuk azután egy II általános képletű vegyülettel. A reakciót előnyösen lúgos közegben, előnyösen rövidszénláncú alkanolban, például izopropanolban, nátriumizopropanolát jelenlétében végezzük. A fenti reakciókörülmények között az I általános képletű vegyületeket kevés 7-helyzetben szubsztituált izomer mellett kapjuk, az izomerek a reakcióterméktől átkristályosítással elkülöníthetők (az adenin 9-heIyzetű szubsztitúciójáról lúgos közegben, 1. „The chemistry of heterocyclic compounds”: Fused pyrimidines, Part II, Purines, Wiley — Interscience, S. 342). A találmány szerinti eljárás egy másik kiviteli módja alapján úgy járunk el, hogy először egy II általános képletű vegyületet egy III általános képletű vegyülettel reagáltatunk, majd az így kapott reakciókeveréket egy IV általános képletű vegyülettel reagáltatva képezzük az előállítani kívánt I általános képletű végterméket. /R, Abban az esetben, ha A reaktív csoport, az —N' \r2 általános képletű csoportot utólag kell bevezetni. Ezt a purinkémia területén általánosan ismert eljárásokkal végezzük (vö. fenti irodalmi hely, 159. oldal). Az I általános képletű vegyületek R3 csoportját egy másik R3 csoporttá előnyösen úgy alakítjuk át, hogy az R3 acilcsoportot egy másik csoportra kicseréljük. Ezt úgy végezzük, hogy valamely I általános képletű vegyületet először savas közegben elszappanosítunk, és az így kapott köztiterméket előnyösen savelvonószer jelenlétében ismert eljárásokkal acilezzük. A köztitermékekként kapott 9-[3-(4-amino-piperidino)-propil]-adeninszármazékok ugyancsak új vegyületek. Úgy is eljárhatunk, hogy egy I általános képletű ve- 5 gyület'oen, ahol az R3 benzilcsoport nitrocsoportot tartalmaz, a nitrocsoportot tartalmazó vegyületet ismert módon, például katalitikus hidrogénezéssel aminocsoportot tartalmazó vegyületté alakítjuk. A II, III és IV általános képletű vegyületek az iroda- 10 lomból ismertek, vagy ismert vegyületekből ismert módon könnyen előállíthatok. A IV általános képletű vegyületek részben újak. Ezeket önmagukban ismert eljárásokkal előállíthatjuk például úgy, hogy egy 4-amino-piridint, amely a gyűrű- 15 nitrogénen védőcsoportot tartalmaz, megfelelő módon acilezünk, és ezt követően a védőcsoportot lehasítjuk. A vegyületek gyógyászatilag elviselhető sóit a szokásos módon állítjuk elő, például úgy, hogy az I általános képletű vegyületeket nem toxikus szervetlen vagy szer- 2C vés savakkal semlegesítjük. Ilyen savak például a sósav, kénsav, foszforsav, brómhidrogénsav, ecetsav, tejsav, citromsav, almasav, szalicilsav, malonsav, maleinsav és borostyánkősav. A találmány szerint előállított I általános képletű ve- 25 gyületek és sóik folyékony vagy szilárd alakban enterálisan vagy parenterálisan alkalmazhatók. Valamennyi szokásos alkalmazási forma számításba vehető, például tabletták, kapszulák, drazsék, szirupok, oldatok, szuszpenziók stb. Injekciósközegként előnyösen víz használ- 3C» ható, amely az injekcióoldatoknál szokásos adalékokat, így stabilizátorokat, oldásközvetítőket és pufferokat tartalmazza. Ilyen adalékok például a tartarát- és citrátpuffer, etanol, komplex-képzők, például etiléndiamintetraecetsav és nem toxikus sói, nagymolekulájú poli- 35 merek, így folyékony polietiénoxid a viszkozitás szabályozásához. Az injekcióoldatok folyékony hordozóanyagainak sterilnek kell lenni, és ezeket előnyösen ampullákba töltjük. Szilárd hordozóanyagok, például a keményítő, laktóz, mannit, metilcellulóz, talkum, nagy- 40 diszperzitású kovasavak, nagymolekulájú zsírsavak, így sztearinsav, továbbá zselatin, agar-agar, kalciumfoszfát, magnéziumsztearát, állati és növényi zsírok, szilárd nagymolekulájú polimerek, így polietilénglikolok; az orális beadásra szolgáló készítmények kívánt esetben 45 tartalmazhatnak még ízesítő és édesítő anyagokat is. A találmány szerint előállított vegyületek közül előnyösek a következők: 9-{3-[4-(2-klór-benzamido)-piperidino]-propil}-adenin, 50 9-{3-[4-(3-klór-benzamido)-piperidino]-propil}-adenin, 9-{3-[4-(3-metoxi-benzamidoj-piperidino]-propil}-adenin, 9-{3-[4-(4-metoxi-benzamido)-piperidino]-propil}-adenin, 5 5 9-{3-[4-(3-metil-benzamido)-piperidino]-propil}-adenin, N6-etil-9-[3-(4-benzamido-piperidino)-propil]-adenin, 9-[3-(4-butiramido-piperidino)-propil]-adenin, 9-[3-(4-ciklopentánkarbonilamido-piperidino)-propil]-adenin, 60 valamint a fenti vegyületek gyógyászatilag elviselhető savakkal képezett sói. A találmány szerinti eljárás kiviteli módjait a példák szemléltetik. A példákban a hőmérsékleti értékeket °C-ban adjuk 65 meg. 2
