179933. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 2-piridil és 2-pirimidil-amino-benzoesavak előállítására
3 179933 4 Rj'és R2' legalább karboxilcsoporttá oxidálható csoport — erős oxidálószerrel oxidálunk, és adott esetben az R3' jelű csoportot lehasítjuk; vagy d) olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében A = CH— vagy = N— csoportot, Rí hidrogénatomot, kondenzált benzolgyűrűt vagy karboxilcsoportot, R2 tetrazol-5-il-csoportot, R3 hidrogénatomot vagy kevés szénatomos acilcsoportot jelent, egy olyan I általános képletű vegyületet, amelynek képletében R2 cianocsoportot jelent, A, Rj és R3 ebben az eljárásban megadott jelentésű, só alakjában nátriumaziddal reagáltatva a cianocsoportot tetrazol-5-il-csoporttá alakítjuk át, és kívánt esetben az R3 jelű kevés szénatomos acilcsoportot hidrolízissel vagy hidrogénezéssel lehasítjuk, vagy e) olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében A =CH— vagy =N— csoportot, Rj a) hidrogénatomot vagy kondenzált benzolgyűrűt vagy b) 4- vagy 5-helyzetű karboxilcsoportot, R2 karboxil- vagy tetrazol-5-il-csoportot vagy Rt karboxilcsoport jelentése esetén hidrogénatomot, kevés szénatomos alkil- vagy alkoxicsoportot jelent, de R, és R2 közül legalább egyik karboxilcsoportot jelent, R3 hidrogénatom, egy IV általános képletű vegyületet —ebben a képletben A a fenti jelentésű, R3' jelentése azonos R3 fenti jelentésével vagy amino-védőcsoport, R,' jelentése azonos Rj fenti jelentésével vagy a karboxilcsoport funkciós származéka, R2' jelentése azonos R2 fenti jelentésével vagy a karboxilcsoport funkciós származéka, de Rj' és R2' közül legalább egy a karboxilcsoport funkciós származéka — hidrolizálunk, és az I általános képletű vegyületet bázissal alkotott sója alakjában elkülönítük. Az a) eljárás szerinti oxidációt erős oxidálószerekkel, például káliumpermanganáttal, vizes, magnézium-szulfáttal pufferolt oldatban hajtjuk végre, szobahőmérséklet és a reakciókeverék forrási hőmérséklete között. Az N-acilcsoport lehasítására a reakcióelegyet kívánt esetben lúggal, például kálium-hidroxiddal, elszappanosítjuk. Az R jelű csoport alifás szénhidrogéncsoport, elsősorban kevés szénatomos alkilcsoport, például metilcsoport lehet, vagy egy telítetlen szénhidrogéncsoport, vagy egy részben oxidált szénhidrogéncsoport, például hidroxilcsoporttal, oxo-csoporttal, halogénatommal szubsztituált szénhidrogéncsoport. A kiindulási anyagok ismert módon állíthatók elő, például 2-halogén-piridinek o-toluidin-származékokkal való reakciójával és ezt követő acilezéssel. Ab) eljárás szerinti gyűrűfelhasításra használható bázisos anyagok elsősorban lúgok lehetnek, például nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, és a reakcióhőmérséklet előnyösen szobahőmérséklet és a reakcióhőmérséklet forrási hőmérséklete között változhat. A kiindulási anyagok ismert eljárások szerint állíthatók elő, például a 2 557 425 számú német szövetségi köztársasági nyilvánosságrahozatali iratban leírt eljárás szerint. A c) eljárás szerinti oxidálást erős oxidálószerrel, például káliumpermanganáttal vizes, magnéziumszulfáttal pufferolt oldatban végezzük. A reakció hőmérséklete előnyösen szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja között van. Az aminocsoport védőcsoportjának adott esetben történő lehasítását lúgos elszappanosítással, például hidroxiddal végezzük. A d) eljárást ismert módon hajtjuk végre. Az e) eljárásban a karboxilcsoport funkciós származékaként elsősorban észtercsoport, karbamoilcsoport és nitrilcsoport szolgálhat. A kiindulási vegyületek ismert eljárások szerint állíthatók elő. A találmány szerinti új vegyületek gyógyászati célokra használhatók, vagy gyógyszerek előállításának közbülső termékei. Kiemelkedő allergiaellenes hatásuk következtében allergiás betegségek, például asztma megelőzésére és kezelésére, továbbá szénanátha, kötőszövetgyulladás, csalánkiütés, ekcéma, allergiás bőrgyulladás gyógyítására alkalmasak. Ezenfelül a vegyületeknek izomlazító (bronchodilatorikus) és értágító hatásuk is van. Legfontosabb alkalmazási területükön, az asztma megelőzésében, előnyös a kereskedelemben kapható kromoglicinsavhoz képest tartósabb hatásuk, és elsősorban perorális hatásosságuk. Gyógyszerészeti felhasználásra a találmány szerinti vegyületekből a szokásos módon segédanyagokkal és hordozókkal együtt galenikus készítmények állíthatók elő, ilyenek például a tabletták, drazsék, oldatok, szuszpenziók perorális beadásra; aeroszolok belélegeztetéshez; steril izotonikus vizes oldatok parenterális beadásra; és krémek, kenőcsök, lemosószerek, emulziók vagy sprayk helyi használatra. Egy adag nagysága a javallattól, például az allergiás állapottól függ. Egy adag általában körülbelül 20—500 |Ag/testsúly-kg belélegeztetésnél, körülbelül 0,2—10 mg ;ntravénás beadásnál, körülbelül 1—50 mg perorális beadásnál. Orrba vagy szembe adagolva körülbelül 0,5—25 mg-ot alkalmazunk. A vegyületek allergiaellenes hatásának megállapítását patkányokon végeztük az ún. PCA-vizsgálattal [passzív bőranafilaxia meghatározása; Ogilvie: Immunologie 12, 113 (1967) és Goose: Immunologie 16, 749 (1969)]. A vizsgálat szerint a 2. példa szerinti vegyület perorális ED50 értéke 3,0 mg/kg, a 18. példa szerinti vegyület ED50 értéke 5,8 mg/kg. Az LD50 értéke egereken intravénásán meghatározva 1300 mg/kg (2. példa), illetve 1600 mg/kg (17. példa). Az alábbi példák a találmány szerinti hatóanyagokat tartalmazó gyógyszerkészítményeket mutatnak be. Tabletták Összetétel : a) 4-(2-piridil-amino)-izoftálsav--dinátriumsó 0,100 g sztearinsav 0,010 g szőlőcukor 1,890 g 2,000 g b) találmány szerinti hatóanyag 0,200 g sztearinsav 0,020 g szőlőcukor 1,780 g Tooöi Az alkotórészeket a szokásos módon a fenti összetételű tablettákká dolgozzuk fel. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
