179933. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 2-piridil és 2-pirimidil-amino-benzoesavak előállítására
5 111, 179933 Kenőcsök 1. példa Összetétel : g/100 g kenőcs találmány szerinti hatóanyag 2,000 füstölgő sósav 0,011 nátriumpiröszulfit 0,050 1: 1 arányú cetilalkohol-sztearilalkohol keverék 20,000 fehér vazelin 5,000 mesterséges bergamottolaj 0,075 desztillált vízzel feltöltve 100,000 g-ra. Az alkotórészeket a szokott módon kenőccsé dolgoztuk fel. Aeroszol belélegzéshez Összetétel : 4-(2-piridil-amino)-izoftálsav-dikáliumsó 1,00 rész szójalecitin 0,20 rész Hajtógázeleggyel (Frigen 11, 12 és 114) kiegészítve 100,00 részre. A készítményt olyan adagolószelepes aeroszólpalackba töltjük, amelynek lökettérfogata 5 mg hatóanyag leadására méretezett. A megadott tartományon belüli nagyobb adagok igénye nagyobb hatóanyagtartalmú készítményekkel elégíthető ki. Ampullák (injekciós oldatok) Összetétel: N-acetil-N-(2-piridil)-amino-izoftálsav-dinátriumsó 10,0 sr nátriumpiröszulfit 1,0 sr etiléndiamin-tetraecetsav dinátriumsója 0,5 sr nátriumklorid 8,5 sr kétszer desztillált vízzel feltöltve 1000,0 sr-re. A hatóanyagot és a segédanyagokat elegendő mennyiségű vízben feloldjuk, és a kívánt koncentrációt a szükséges mennyiségű vízzel beállítjuk. Az oldatot megszűrjük, és aszeptikus körülmények között 1 ml-es ampullákba töltjük, majd az ampullákat sterilizáljuk és lezárjuk. Egy ampulla 10 mg hatóanyagot tartalmaz. Aeroszolként való alkalmazásra a találmány szerinti hatóanyagokat mikronizált alakban (lényegileg körülbelül 2—6 [im részecskenagyság), adott esetben mikronizált hordozóanyagok, például tejcukor hozzáadásával, kemény zselatinkapszulákba is tölthetjük. Alkalmazásra a szokásos porbelélegeztető készülékek szolgálnak. Egy kapszulába például 2—40 mg hatóanyagot és 0—40 mg tejcukrot töltünk. A következő példák a találmány szerinti előállítási eljárásokat mutatják be. Az ultraibolya színképeket DMR 21 spektrálfotométerrel (Zeiss gyártmány) vettük fel. A vizsgálandó anyagból 10—20 mg-ot pontosan bemértünk, a *-gal jelölt anyagokat 10 ml dimetilszulfoxidban, majd 0,01 n nátrium-hidroxidban feloldottuk, ill. hígítottuk. Kiértékelésre a hosszú hullámhosszú abszorpciós sávokat választottuk ki. Az abszorpció maximumát (X max [nm]) a hozzátartozó moláris logaritmikus extinkciós együtthatóval (log e) adjuk meg. 4-(2-Piridil-amino)-izoftálsav-dikáliumsó 5 2-Klór-piridinből és 2,4-dimetil-anilinbŐl 160—170 °C-on előállított és ecetsavanhidriddel acetilezett, 46— 50 °C olvadáspontú N-(2-piridil)-2,4-dimetil-acetanilidből 4,8 g-ot 2,4 g magnézium-szulfáttal együtt vízben feloldunk. A 30°-ra felmelegedett oldathoz részletekben 10 12,64 g kaliumpermanganátot adunk, 2 óra hosszat vízfürdőn 80—90 °C-on tovább keverjük, a kicsapódott mangán-dioxidot forrón leszűrjük és vízzel mossuk. Az oldatot 50 ml-re bepároljuk, 50 ml etanollal hígítjuk, és a kicsapódott kálium-szulfátot kiszűrjük. Az alkoho- 15 los—vizes oldatot vákuumban bepároljuk, és a maradékot etanol/éter elegyből kikristályosítjuk. Kitermelés 4,4 g (55%). Az így kapott N-acetil-N-(2-piridil)-4-amino-izoftálsav-dikáliumsóból 1 g-ot 0,4 g kálium-hidroxid 10 ml 20 vízzel készült oldatában 2 óra hosszat visszafolyatás közben forralunk, és a maradékot etanol és éter elegyével eldörzsöljük. 4-(2-Piridil-amino)-izoftálsav-dikáliumsó kristályosodik ki (azonosítása NMR-színképe alapján). Kitermelés 0,8 g (96%). 25 2. példa 4-(2-Piridil-amino)-izoftálsav-dinátriumsó 30 5,24 g ll-H-ll-oxo-plrido[2,l-b]kinazolin-2-karbôïisav-nátriumsót 20 ml n nátrium-hidroxiddal 1 óra hoszszat vízfürdőn hevítünk, mire víztiszta sárga oldat kelétkezik. Ezután a vizet kloroformos azeotróp desztillá- 35 dóval kiűzzük. A kristályokat kevés éterrel feliszapoljuk, vákuumban leszívatjuk, és 60 °C-on megszárítjuk. Kitermelés 5,3 g (78,4%). Ultraibolya színképe: Xmax 288 nm 328 nm 40 log e 4,18 4,30 3. példa 2-(2-Piridil-amino)-5-(lH-tetrazol-5-il)-benzoesav- 45 -dinátriumsó-hidrát 8 g ll-H-ll-oxo-pirido[2,l-b]-2-(lH-tetrazol-5-il)-kinazolint 60,6 ml n nátrium-hidroxiddal 2 óra hosszat 70°-on melegítünk, majd a vizet ledesztilláljuk, és a 50 kristályokat kevés éterrel feliszapoljuk, leszívatjuk, és 60 °C-on vákuumban megszárítjuk. Kitermelés 7,5 g (65,1%). Ultraibolya színképe: Xmax 290 nm 317 nm 55 log e 4,24 4,27 4. példa 60 2-(2-Piridil-amino)-5-(lH-tetrazol-5-il)-benzoesav-dinátriumsó 6,2 g 2-(2-piridil-amino)-5-ciano-benzoesav-nátriumsót, 1,8 g nátriumazidot és 1,5 g ammónium-kloridot 65 60 ml dimetilformamidban 10 órán át 100°-on hevítünk. 3
