179927. lajstromszámú szabadalom • Eljárás naftiridin-származékok előállítására
13 179927 14-klorid feleslegét desztillálással eltávolítjuk a maradékhoz 30 g jég—víz keveréket adunk és az elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A csapadékot ezután leszűrjük, vízzel átmossuk és acetonitrilből átkristályosítjuk. 3,2 g cím szerinti terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 265—267 C. Az l-etil-6-fluor-l,4-dihidro-7-hidroxi-4-oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsavat a következő, a)—e) lépésekben leírt módon állíthatjuk elő. a) 82 g l-Etil-7-metoxi-l,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsav-etilésztert, amelyet a 3 149 104 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módon állítottunk elő, hozzáadunk 200 ml füstölgő salétromsav és 330 ml tömény kénsav keverékéhez, majd az elegyet keverés közben 80 °C-on tartjuk 2 óra hosszat. Ezután a reakcióelegyet 500 ml jeges vízre öntjük, a csapadékot elválasztjuk, vízzel mossuk és szárítjuk. Etanolból át kristályosítva 93,5 g l-etil-1,4- -dihidro-7-metoxi-6-nitro-4-oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsav-etilésztert kapunk, amelynek olvadáspontja 223,5— 227 °C. b) Az a) lépésben kapott termék 20 g-ját szuszpendáljuk 400 ml ecetsavban és a szuszpenziót 70 °C-ra hevítjük, majd részletekben hozzáadunk 40 g redukált vasport. Az elegyet keverés közben 70 C-on tartjuk 1 óra hosszat, majd hozzáadunk 500 ml etanolt, szűréssel eltávolítjuk az oldhatatlan részt és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékhoz 500 ml vizet adunk és az elegyet egy éjszakán át hűtőszekrényben állni hagyjuk. A kapott csapadékot szűrjük és etanolból átkristályosítjuk, így 14,8 g 6-amino-l-etil-l,4-dihidro-7-metoxi-4-oxo-1,8-naftiridin-3-karbonsav-etilésztert kapunk, amelynek olvadáspontja 250—252 °C. c) Ab) lépés szerint kapott termék 12 g-ját feloldjuk 120 ml etanol és 60 ml 42%-os vizes tetrafluor-bórsav clegyében, és az oldatot 0°-ra hűtjük. A 0—3 °C közötti hőmérsékleten tartott oldathoz 6,0 g izoamil-nitritet adunk, ugyanezen a hőmérsékleten keverjük 30 percig, majd 600 ml éterrel hígítjuk. A csapadékot éterrel mossuk, így 12,8 g 3-etoxikarbonil-l-etil-l,4-dihidro-7- -metoxi-4-oxo-l,8-naftiridin-6-diazónium-tetrafluor-borátot kapunk, amely 142—147 °C-on bomlik. d) A c) lépés szerinti kapott termék 10 g-ját szuszpendáljuk 300 ml xilolban és a szuszpenziót visszafolyatás közben forraljuk 30 percig. Ezután a xilolt lepároljuk, és a maradékot felvesszük kloroformban. A kloroformos oldatot vízzel mossuk és az oldószert ledesztilláljuk. A nyersterméket szilikagélen kromatografáljuk és kloroformmal eluáljuk, így 3,6 g l-etil-6-fluor-l,4-dihidro-7-metoxi-4-oxo-1,8-naftiridin-3-karbonsav-etilésztert nyerünk, amelynek olvadáspontja 181—182 °C. e) A d) lépés szerint előállított termék 3 g-ját szuszpendáljuk 40 ml 10%-os nátrium-hidroxidban, és a szuszpenziót visszafolyatás és keverés közben forraljuk 2 óra hosszat. Ezután az elegyet megsavanyítjuk 20%-os sósavval, így 2,3 g l-etil-6-fluor-l,4-dihidro-7-hidroxi-4- -oxo-1,8-naftiridin-3-karbonsavat kapunk, amelynek olvadáspontja 300 °C felett van. 4. referenciapélda 7-(4-Etoxikarbonil-l-piperazinil)-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsav-etilészter előállítása 2,6-Diklór-3-nitropiridint, amelyet az 1 184 848 számú angol szabadalmi leírásban ismertetett módon állítottunk elő, N-etoxikarbonil-piperazinnal (kereskedelemben kapható, az Aldrich Chemical Co., Inc. Amerikai Egyesült Államok terméke) reagáltatunk, így 6-klór-2- -(4-etoxikarbonil-1 -piperazinil)-3-nitropiridint kapunk. Ezt a terméket tisztítás nélkül, 15%-os etanolos ammóniával hevítjük zárt lombikban 120—125 cC-on és így 6-amino-2-(4-etoxikarbonil-l-piperazinil)-3-nitropiridint nyerünk, amelynek olvadáspontja 132—134 °C. A kapott anyagot ecetsav és ecetsavanhidrid 1: 1 arányai elegyével kezeljük, ily módon 6-acetilamino-2-(4-etoxikarbonil-l-piperazinil)-3-nitropiridint kapunk, amelynek olvadáspontja 168—169 °C. Ezt a vegyületet 5% palládiumhordozós szenet tartalmazó ecetsavban katalitikusán hidrogénezzük, így 3-amino-6-acetilamino-2- -(4-etoxikarbonil-l-piperazinil)-piridint állítunk elő. Az ilymódon nyert 3-amino-származékot tisztítás nélkül feloldjuk etanol és 42%-os etanolos tetrafluorbórsav 2:1 arányú keverékében és az oldathoz 50%-os etanolos izoamil-nitrit oldatot adunk 0 °C alatti hőmérsékleten, keverés közben. 20 perc múlva étert adunk az oldathoz, a keletkező csapadékot leszűrjük és metanol és éter keverékével, majd kloroformmal átmossuk; 6-acetilamino-2-(4-etoxikarbonil-l-piperazinil)-3-piridin-diazónium-tetrafluorborátot nyerünk, amelynek olvadáspontja 117—117,5 °C (bomlik). A diazóniumsó toluolos szuszpenzióját fokozatosan 120 °C-ra hevítjük és 120 °C-on tartjuk 30 percig, keverés közben. Csökkentett nyomáson végzett bepárlás után, a maradékot 10%-os nátrium-karbonáttal meglúgosítjuk és ezután kloroformmal extraháljuk. A kloroformos extraktumot vízmentes kálium-karbonát fölött szárítjuk. Az oldószer lepárlása után a kristályos maradékot etil-acetátból átkristályosítjuk, így 6-acetilamino-2-(4-etoxikarboniI-l-piperazinil)-3-fluorpiridint kapunk, amelynek olvadáspontja 132—133 °C. A 3-fluorszármazékot 15%-os sósav és metanol keverékével (1: 2 v/v) hidrolizáljuk; ez 6-amino-2-(4-etoxikarbonil-l-piperazini!)-3-fluorpiridint eredményez. Ezt a vegyületet sav-dietilészterrel kezeljük 130—140 °C-on, így N-[2-(4-etoxikarbonil-l-piperazinil)-3-fluor-6-piridil]-amínometilénmalonsav-dietilésztert (op.: 144—145 °C) nyerünk, majd az anyagot 255 °C-ra hevítve ciklizáljuk, így a cím szerinti terméket kapjuk, amelynek olvadáspontja 279—281 C. 5. referenciapélda l-(2-klóretil)-7-(4-etoxikarbonil-l-piperazinil)-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-l ,8-naftiridin-3-karbonsav-etilészter előállítása 10,5 g 7-(4-etoxikarbonil-l-piperazinil)-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-l ,8-naftiridin-3-karbonsav-etilészter, amelyet a 4. referenciapéldában leírt módon állítottuk elő, 100 ml dimetilformamid és 7,49 kálium-karbonát keverékét 100 °C-on 15 percig hevítjük. Az oldathoz ezután 10 ml dimetil-formamidban feloldott 10,1 g etilénbrómhidrint adunk és a keveréket 100 °C-on 45 percig, keverés közben hevítjük. A keletkező szervetlen anyagot szűréssel eltávolítjuk a szűrletet csökkentett 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
