179927. lajstromszámú szabadalom • Eljárás naftiridin-származékok előállítására
15 179927 16 nyomáson szárazra pároljuk. A maradékhoz 80 ml vizet adunk, a keletkező kristályokat leszűrjük és etanolból átkristályosítjuk 10,2 g 7-(4-etoxikarbonil-l-piperazinil)-6-fluor-1 -(2-hidroxietil)-1,4-dihidro-4-oxo-1,8-naftiridin-3-karbonsav-etilésztert (op.: 215—217 DC) kapunk. 5,0 g tionil-kloridot adunk a kapott hidroxietil-származék (4,6 g) 50 ml kloroformmal készített oldatához és a keveréket visszafolyatás közben 30 percig forraljuk. Hűtés után, az oldatot 30 ml vízzel kezeljük, és nátrium-hidrogén-karbonát oldattal semlegesítjük. A kloroformos réteget elválasztjuk, vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után a maradékot szilikagélen kloroformmal kromatografáljuk és a főfrakcióból származó kristályokat etil-acetátból átkristályosítjuk; 4,7 g cím szerinti terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 143—144 °C. 6. referenciapélda 7-(4-acetil-1 -piperazinil)-6-amino-1 -etil-1,4-dihidro-4 --oxo-1,8-naftiridin-3-karbonsav-etilészter előállítása 4,7 g 7-(4-acetil-l-piperazinil)-l,4-dihidro-6-nitro-4- -oxo-1,8-naftiridin-3-karbonsav-etilésztert összekeverünk 3,77 g kálium-karbonát 40 ml dimetilformamiddal készített oldatával és a 80 °C-on tartott keverékhez 3,8 g etil-jodidot adunk. A reakcióelegyet 80 percig ezen a hőmérsékleten keverjük, majd az oldhatatlan anyagot szűréssel eltávolítjuk, és a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot vízben oldjuk és kloroformmal extraháljuk. A kloroform lepárlása után a maradékhoz étert adunk, majd annak lepárlása után 4,5 g 7-(4-acetil-l-piperazinil)-l-etil-l,4-dihidro-6-nitro-4-oxo-l ,8-naftiridin-3-karbonsav-etilésztert kapunk, amelynek olvadáspontja 211—212 °C. A kapott termék 8,0 g-ját feloldjuk 200 ml ecetsavban és a 70—80 °C-os oldathoz részletekben 16 g redukáló vasat adunk. Ezen a hőmérsékleten végzett, 5 órás keverés után az elegyhez etanolt adunk. Szűrés után a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, a maradékhoz 300 ml vizet adunk és a vizes keveréket jégfürdőben lehűtjük. A keletkező anyagot szűrjük, átkristályosítjuk etanolból és ilymódon 5,8 g cím szerinti terméket nyerünk, amelynek olvadáspontja 265- - 270 °C. A 7-(4-acetil-l -piperazinil)-l ,4-dihidro-6-nitro-4-oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsav-etilésztert a következőképpen állíthatjuk elő. 25,9 g 6-(4-Acetil-l-piperazinil)-2-amino-5-nitropiridint, amelyet az 1. referenciapéldában az a) lépésben leírt módon állítottunk elő, 25,9 g etoxi-metilénmalonsav-dietilészterrel reagáltatunk 80 ml etanolban 140 °C hőmérsékleten. A nyersterméket etanolból átkristályosítva 35,0 g N-f2-(4-acetil-l-piperazinil)-3-nitro-6-pii'idil]-amino-metilénmalonsav-dietilésztert kapunk, amelynek olvadáspontja 168,5—169 °C. Ezt az anyagot 10 percig melegítjük 350 ml Dowtherm fűtőközeggel, majd a kapott terméket kloroform és etanol elegyéből átkristályosítjuk, így 13 g 7-(4-acetil-l-piperazinil)-l,4-dihidro-6-nitro-4-oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsav-etilésztert kapunk, amelynek olvadáspontja 291—295 °C. 1. példa Az 1. vegyület előállítása a) eljárás alapján 3,48 g l-etil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-7-(l-piperaZinil)-l,8-naftiridin-3-karbonsav-etilésztert 30 ml 5%-os nátrium-hidroxidot tartalmazó vizes oldattal melegítünk gőzfürdőn 30 percig. Hűtés után a reakciókeverék pH- ját ecetsavval 7-re állítjuk. A keletkező szilárd anyagot leszűrjük és etanol-kloroform keverékéből átkristályosítjuk. 3,0 g l-etil-6-fluor-l,4-dihidro-4-öxo-7-(l-piperazinil)-l,8-naftiridin-3-karbonsavat kapunk, amelynek olvadáspontja 220—224 °C. 2. példa Az 1. vegyület és hidrokloridjának előállítása aj es O) eljárás alapján 20 g 7-(4-acetil-l-piperazinil)-l-etil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsav-etilészter és 100 ml 20%-os vizes sósav oldat keverékét visszafolyatás közben 3,5 órán át forraljuk és utána 100 ml vizet valamint 200 ml etanolt adunk a reakciókeverékhez. A keletkező szilárd anyagot leszűrjük, 300 ml forró vízben feloldjuk és az oldatot 5 g faszénnel kezeljük, majd szűrjük. A szűrlethez 25,5 ml koncentrált sósavat adunk és a keveréket jégfürdőri hűtjük. 15,2 g l-etil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-7-(l-piperazinil)-l,8-naftiridin-3-karbonsav-hidrokloridot kapunk, amelynek olvadáspontja 300 °C fölött van. 14,2 g fenti hidrokloridot feloldunk 100 ml 4%-os vizes nátrium-hidroxid oldatban és az oldat pH-ját híg ecetsavval 7,5-re állítjuk. A keletkező csapadékot szűrjük, vízzel mossuk és etanol-kloroform keverékéből átkristályosítjuk. 11,7 g l-etil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-7- -(l-piperazinil)-l,8-naftiridin-3-karbonsavat nyerünk. 3. példa Az 1. vegyület előállítása a) és b) eljárások alapján 3,43 g 7-(4-acetil-l-piperazinil)-l-etil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridin-3-karbonitrilt melegítés közben feloldunk 10 ml koncentrált kénsavban. Az oldatot 15 percig gőzfürdőn melegítjük, majd jég—víz keverékre öntjük. A vizes oldat pH-ját 10%-os nátrium-hidroxiddal 8-ra állítjuk és kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk és a kloroformot lepároljuk. A maradékot etanol hozzáadásával kristályosítjuk. A kristályokat etanol-kloroform keverékéből átkristályosítva tisztítjuk. 3,35 g 7-(4-acetil-l-piperaziniI)-l-etil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridin-3-karboxamidot nyerünk, amelynek olvadáspontja 282—283 °C. 7-(4-acetil-1 -piperazinil)-1 -etil-6-fluor-l ,4-dihidro-4- -oxo-l,8-naftiridin-3-karboxamid (3,3 g), ecetsav (20 ml) és koncentrált sósav (20 ml) keverékét Visszafolyatás közben 4 órán át forraljuk. A keveréket körülbelül egyharmadára pároljuk be, és a pH-ját 10%-os nátrium-hidroxid oldattal 7-re állítjuk. A keletkező szilárd anyagot leszűrjük, vízzel mossuk és etanol-kloroform keverékéből átkristályosítjuk, így 2,92 g l-etil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-7-(l-piperazinil)-l,8-naftiridin-3-karbonsavat nyerünk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
