179927. lajstromszámú szabadalom • Eljárás naftiridin-származékok előállítására
3 179927 4 -naftiridin-3-karbonsav (4. vegyület), valamint ennek nem-toxikus, gyógyászatilag elfogadható sói. A találmány szerinti naftiridin-származékok közül a legértékesebb antibakteriális szerek az 1. vegyület és annak sói. Amint az leírásunk I—VI. táblázataiból is kitűnik, az 1. vegyület és sói igen erős antibakteriális hatást fejtenek ki Gram-pozitív és Gram-negatív baktériumok ellen (beleértve a Pseudomonas aeruginosa-t) mind in vitro mind in vivo kísérletekben, Mivel az új vegyületek toxicitása rendkívül csekély, előnyösen alkalmazhatók nemcsak a különböző Gram-pozitív és Gram-negatív baktériumok által okozott húgyúti fertőzések kezelésére, hanem ezen baktériumok által okozott általános fertőzések kezelésére is. Az 1. vegyülethez és sóihoz hasonlóan, a 2. vegyület és annak sói is értékesek, mint antibakteriális szerek. Az 1. és 2. vegyület rövid szénláncú alkilészterei is jó antibakteriális aktivitást mutatnak in vivo. Ezek az észterek azonban nemcsak mint antibakteriális szerek, hanem mint az 1. és 2. vegyületek szintézisének intermedierjei is használhatók. Ezen találmány 1. és 2. vegyületeihez szerkezetileg hasonló vegyületek szerepelnek a 4 017 622. lajstromszámú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban, amely az (A) általános képletű piperazin származékokra és annak sóira vonatkozik. Az (A) általános képletben Rí jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport, benzilcsoport vagy acetilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport, benzilcsoport vagy vinilcsoport és R3 jelentése hidrogénatom vagy 1—6 szénatomos alkilcsoport. Amint az (A) általános képletből világosan kitűnik, a 4 017 622. lajstromszámú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban szereplő 1,8-naftiridin-származékok nem tartalmaznak a naftiridin mag 6-os helyén semmiféle szubsztituenst. A 83590/77. számú japán szabadalmi közlemény (amelynek a kivonatát a Derwent Publications Ltd. a Central Patents Indexben 60 389 Y/34 számon publikálta) (F) általános képletű 6-nitro-l,8-naftiridin-származékokra vonatkozik, amely általános képletben -N(RXR') jelentése amino-, szubsztituált anilino-, alkiiamino-, cikloalkil-amino-, dialkilamino-alkilamino-, hidroxialkilamino-, dialkilamino-, alkilallilamino-, alkilcikloalkil-amino-, dihidroxi-alkilamino-, pirrolidino-, piperidino-, morfolino- vagy piperazinocsoport, Rj és R2 jelentése rövid szénláncú alkilcsoport. A japán közlemény azonban csak azt állapítja meg, hogy ezek a vegyületek anti-trichomonális aktivitással rendelkeznek. Következésképpen, ez nem vonatkozik antibakteriális szerekre, mint a jelen találmány. A Summary of the Proceedings of the 98th Annual Meeting pf Pharmaceutical Society of Japan (1978. márc. 10-én jelent meg) a 223. oldalon beszámol arról, hogy az (E) általános képletű vegyületek — amely képletben Rj jelentése etilcsoport vagy egy annak megfelelő csoport, R2 jelentése hidrogénatom, R3 és R5 jelentései elektron-vonzó csoportok és R4 jelentése elektron-donor csoport — erős hatásúak. Ugyanez a közlemény megállapítja, hogy amikor az (E) általános képletű vegyületeket — amely általános képletben R3 és R5 jelentése klóratom vagy fluoratom, R4 jelentése piperazino- vagy szubsztituált piperazinocsoport — a szerkezet és hatás közötti összefüggés felderítése céljából tanulmányozták, azt találták, hogy azon általános képletnek megfelelő vegyületek, ahol Rj jelentése etilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom, R3 vagy R5 jelentése klóratom vagy fluoratom és R4 jelentése piperazinocsoport, nalidixsavnál erősebb antibakteriális aktivitást mutattak. A 863 429. számú belga szabadalmi leírásnak megfelelő 4 146 719. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás a (D) általános képletű kinolin-származékot írja le. A 65 887/78. számú japán szabadalmi közlemény (amelynek kivonata Der. No. 52 436 A/29 számon jelent meg), a (C) általános képletű kinolin-származékot ismerteti. A jelen találmány feltalálóinak vizsgálatai azt mutatták, mint az az alábbiakban szereplő II. és III. táblázatokból is kiderül, hogy a találmány szerinti 1. és 2. vegyület jóval nagyobb antibakteriális hatással rendelkezik a Gram-negatív baktériumok ellen (beleértve a Pseudomonas aeruginosa-t is), mint a kinolin-származékok közül a (C) és (D) összehasonlító vegyületek. Az (I) általános képletű vegyületeket és azok sóit az alábbi A—F eljárások valamelyikével szintetizálhatjuk. aj eljárás; Hidrolízis az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyek általános képletében R2 jelentése hidrogénatom és X és Rj jelentései azonosak az (I) általános képletben megadottakkal — a (II) általános képletű vegyületek — amely általános képletben Rj és X jelentései azonosak az (I) általános képletben megadottakkal és R3 jelentése H-atom, R4 jelentése rövidszénláncú alkoxikarbonil-csoport, vagy egy olyan R4 csoport, ahol R4 jelentése cianocsoport, karbamoilcsoport, amidinocsoport vagy —rövid szénláncú alkilcso- X)— port — hidrolízisével állítjuk elő. Ezt a reakciót olymódon kivitelezzük, hogy az (II) általános képletű vegyületet vízzel hozzuk érintkezésbe. Általában — a reakció gyorsítása érdekében — a reakciót egy katalizátor — mint sav vagy bázis — jelenlétében végezzük. Savként felhasználhatók a szervetlen savak, mint a sósav, brómhidrogénsav, kénsav vagy foszforsav vagy a szerves savak, mint az ecetsav, trifluorecetsav, hangyasav vagy a toluolszulfonsav. Bázisok közül felhasználhatók az alkáli-fémhidroxidok, mint a nátrium-hidroxid vagy bárium-hidroxid, alkáli-fémkarbonátok, mint nátrium-karbonát vagy kálium-karbonát és nátrium-acetát. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
