179917. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piridono- és azepino- származékok előállítására
179917 kánkarbonsav-észtereket használunk, melyeket megfelelő hidrazidokká alakítunk át hidrazin-hidrát segítségével. Ha a reakciót homogén fázisban hajtjuk végre, oldószerként például etanolt használunk. Kétfázisú rendszer esetén — ahol az egyik oldószer víz — alkalmas katalizátort alkalmazunk. A kapott hidrazidokat azután megfelelő oldószerben, környezeti hőmérsékleten alkil-laktámmal kezeljük. így a megfelelő, II általános képletű amidrazonhoz jutunk, melyet elválasztunk és melegítés útján ciklizálunk, száraz állapotban vagy alkalmas oldószerben. Úgy is eljárhatunk, hogy egyidőben két reakciót hajtunk végre a hidrazid és a laktám közvetlen melegítése útján, oldószer jelenlétében vagy anélkül. Egyes esetekben bázikus katalizátor, mint nátrium-metilát fokozza a reakciósebességet. A melegítés folyamán először alkohol-eltávolítás és amidrazon-képződés következik be (az amidrazont nem izoláljuk), majd víz-eltávolítás közben a triazolgyűrű záródik. A reakciót vagy úgy hajtjuk végre, hogy a reakcióban képződött alkoholt és a vizet eltávolítjuk, vagy a reakciónál visszafolyatási körülményeket alkalmazunk. A kívánt bázikus termékeket a reakciókeverékből izoláljuk, majd ismert módon sóvá alakítjuk át. A 2. eljárásváltozatban laktám helyett a megfelelő ciklusos tioamidot használjuk. Még abban az esetben is, amikor a reakció folyamán inkább hidrogén-szulfid, mint alkohol képződik, először amidrazont állítunk elő (melyet nem izolálunk), majd eltávolítjuk a vizet és zárjuk a triazolgyűrűt. A 3. eljárásváltozatnál, amely csak 5,6,7,8-tetrahidro-s-triazolo[4,3-a]piridin-származékok előállítására alkalmas, 4-aril-piperazinil-alkánkarbonsavból és 2-hidrazino-piridinből indulunk ki. Úgy a 2-hidrazino-piridin, mint a 4-aril-piperazinil-karbonsavak ismert vegyületek. A két komponenst oldószer nélkül melegítjük és a reakcióban képződött vizet eltávolítjuk. A kapott 5-triazolo[4,3-í?]piridint szelektív katalizátorral redukáljuk, ami lehetővé teszi 4 hidrogénatom bevitelét a piridilgyűrűbe anélkül, hogy a benzolgyűrű esetleges szubsztituenseinek bármelyikét eltávolítanánk. A reakció egyes eseteiben alkalmas katalizátornak bizonyult a Pd/C. A következő példák a találmány bemutatására szolgálnak. 1. példa 3-{3-[4-(2-toliI)-l-piperazinil]-propil}-5,6,7,8--tetrahidro-s-triazolo[4,3-a]piridin előállítása [I általános képletben alk=—(CH2)3—; alk'= =—(CH2)4—; R=2 —CH3; R'=H] 26 g (0,147 mól) l-(2-tolil)-piperazin, 23 g (0,154 mól) etil-4-klór-butirát, 11 g (0,104 mól) vízmentes nátrium-karbonát és 130 ml abszolút etanol keverékét keverés és visszafolyatás közben 24 óráig forraljuk. A reakciókeveréket lehűtjük szobahőmérsékletre és a képződött nátrium-kloridot szűréssel eltávolítjuk. A szűrletből csökkentett nyomáson való melegítéssel eltávolítjuk az alkoholt és az olajos maradékot ledesztilláljuk. 20 g (47%) 4-(2-tolil)-piperazinil-vajsav-etil-észtert (forráspont 185 °C/0,6 Hgmm) kapunk, melyet 50 ml abszolút etanolban oldunk. Az oldathoz 15 g hidrazin-hidrátot (99%) adunk és a kapott oldatot 4 óráig visszafolyatás közben forraljuk. Ezután az alkoholt csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a maradékot felvesszük 50 ml 50%-os kálium-karbonát-oldatban. A gumiszerű maradék álláskor szűrhető, alacsony olvadáspontú szilárd anyaggá alakul át, melyet összegyűjtünk és vízzel és éterrel mosunk (14 g; 74%). Kis részletét hidrokloridsóvá alakítjuk át, amely abszolút etanolból kristályosítva 202 °C-on olvad meg. A fenti 14 g (0,05 mól) hidrazidot elkeverjük 6 g (0,05 mól) O-metilvalerolaktámmal, hozzáadunk 0,4 g vízmentes nátriummetilátot és a keveréket keverés közben 120—130 °C-on 45—50 percig melegítjük. A keveréket lehűtjük és felvesszük abszolút etanolban. Az oldhatatlan szennyezéseket szűréssel eltávolítjuk és a szűrletet feles mennyiségű etanolos sósavoldattal kezeljük. A képződött csapadékot leszűrjük és etanolból 95 °C-on átkristályosítjuk; olvadáspont 266 °C. Kitermelés: 16 g (73%). Elemanalízis szerint a termék összegképlete C2oH29N5.2HCl.H20 4 2. példa 3-{2-[4-(2-tolil)-l-piperazinil]-etil}-6,7,8,9-tetrahidro- 25 -5H-s-triazolo[4,3-ű]azepin előállítása [I általános képletben alk=—(CH2)2—; alk'= =—(CH2)5— ; R=2— CH3; R'=H] a) 4-(2-Tolil)-piperazinil-propionsav-hidrazid. 28,4 g (0,103 mól) 4-(2-tolil)-piperazinil-propionsav--etil-észtert és 25 g (0,5 mól) hidrazin-hidrátot (99%) 50 ml etanolban oldva visszafolyatás közben 5 óráig forralunk. A melegítés befejezése után az oldatot lehűtjük, 3 térfogat vízzel hígítjuk és a kivált csapadékot leszűrjük és etil-acetátból átkristályosítjuk. A kitermelés 13,8 g (51%); olvadáspont 138—139 °C. Elemzés szerint a termék összegképlete C|4H22N40. b) 4,3 g (0,034 mól) O-metil-kaprolaktám, 9 g (0,034 mól) fenti hidrazid és 0,9 g nátrium-metilát keverékét élénk keverés közben 160—170 °C-on tartott olajfürdőn 75 percig melegítjük. Lehűtés után a maradék oldható részét forró hexánnal kivonjuk, egymás után háromszor mosva és dekantálva. A hexános kivonatokat egyesítjük és szárazra pároljuk. A maradékot éterben oldjuk és 2 ekvivalens mennyiségű éteres sósavoldatot adunk hozzá. A kivált dihidrokloridot szűréssel összegyűjtjük és etanolból átkristályosítjuk. Olvadáspont 252 °C; kitermelés 11 g (77,5%). Elemzés szerint a termék képlete C20H29N5.2 HC1. 3. példa 3-{2-[4-(2-tolil)-l-piperazinil]-etil}-5,6,7,8-tetrahidro- 55 -s-triazolo[4,3-a]piridin [I általános képletben alk=—(CH2)2—; alk' = =—(CH2)4— ; R=2 —CH3; R'-H] 23,1 g (0,22 mól) O-metil-valerolaktám, 52,4 g 60 (0,19 mól) 4-(2-tolil)-piperazinil-propionsav-hidrazid és 200 ml xilol keverékét visszafolyatás közben forraljuk és a képződött alkoholt és vizet alkalmas berendezés segítségével azeotróp desztillációval eltávolítjuk. A vízképződés megszűnése után (körülbelül 8 óra) az oldatot le- 65 hűlni hagyjuk és a képződött szilárd anyagot leszűrjük, 30 35 40 45 50 5 10 15 20 2
