179864. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tranz-3- (4'-tercbutil-ciklohexid-1') -2metil-1- (3'-metire-piperidino) -(3',5'-dimetie- piperidino)- illetve-(2',6'-dimetie-morfolino)-propán előállítására
11 179864 12 2. példa cisz- és transz-3-(4'-terc-Butil-ciklohexil-l')-2-metil--l-(3',5'-dimetil-r-piperidino)-propán a) 361 g 3-(p-terc-butil-fenil)-2-metil-propanolt az 1. példa szerint 200 g 3,5-dimetil-piperidinnel és 86 g, 98%-os hangyasavval reagáltatunk. A kapott amin tisztítását 10 tányéros oszlopon, 0,2 torr nyomással, frakcionált desztillálással végezzük. 136 °C-on 406 g tiszta amin desztillál át. b) Ciklohexánvegyületté való hidrogénezés 250 ml-es reakcióterű rázóautoklávban 70 g 3-(p-terc-butil-fenil)-2-metil-l -(3 ',5 '-dimetil-1 '-piperidino)-propánhoz 80 g dioxánt, majd hidrogénező katalizátorként 0,5 g ruténium-oxid-hidrátot adunk. 100 bar hidrogénnyomáson és 120 °C-on 37 óra alatt 358 bar utánnyomást alkalmazunk. A 139 g reakciótermék frakcionált desztillálásával 136 °C és 146 °C között 3 torr nyomáson 64 g átdesztilláló ciklohexánszármazékot kapunk. A gázkromatográfiás elemzés azt mutatja, hogy a termék a ciklohexánszármazék cisz- és transz-alakjainak izomerkeverékéből áll. c) Frakcionált desztillálás Az 1000 g dioxánban ruténium-oxid-hidrát segítségével 120 °C-on, 140 bar hidrogénnyomáson 20 óra alatt hidrogénezett 562 g aromás amint 10 szitatányért tartalmazó oszlopon 1 : 5 visszafolyatási aránnyal az 1. példa szerint frakcionáltan desztilláljuk. A több, mint 90%-os cisz-ciklohexánszármazék, 0,1 torr nyomáson 124—125 °C-on megy át, A több mint 90%-ra feldúsult transz-ciklohexánszármazék 129—131 °C-on megy át. A frakcionált desztillálásnak 80 cm magas, ezüst spirrálhuzallal töltött oszlopon 12—13 torr nyomáson való megismétlésével 154 g, több, mint 90%-ra feldúsult ciszvegyület kinyerése válik lehetővé. A 136 g súlyú középpárlat a cisz- és transz-ciklohexánszármazék 1 : 1 arányú keverékéből áll. A több, mint 90%-ra feldúsult transz-ciklohexánszármazék kitermelése 98 g. A középpárlatot ismételten frakcionáljuk. Desztillációs maradék csak nagyon kis mennyiségben keletkezik; a cisz—transz-izomerkeverék frakcionált desztillálásakor 390 g-ból csak 2% magasabb forráspontú rész marad vissza. 12 torr nyomáson a cisz-származék 193— 195 °C-on és a feldúsult transz-származék 199— 200 °C-on megy át. d) A tiszta cisz-vegyület kristályosítása hidrogén-klorid sóként A több, mint 90%-ra feldúsított cisz-vegyület 20 g-ját 25 g metanolos hidrogén-kloridban oldjuk, miközben az oldat csaknem forrásig felmelegszik. Lehűlésekor 12 g hidrogénklorid só kristályosodik ki. Olvadáspontja 240 °C. A sónak kálium-hidroxiddal elbontott mintája a gázkromatográfiás elemzés során azt mutatja, hogy a termék transz-mentes cisz-vegyületből áll. ej A tiszta transz-vegyület kristályosítása hidrogén- i -klorid sóként r A több, mint 90%-ra feldúsult transz-vegyület 20 g-ját 30 g etanolos hidrogén-kloridban feloldjuk. Lehűlésekor 13 g tiszta transz-vegyület-hidrogén- klorid kristályosodik ki. Olvadáspontja 202 °C. A só kis mintájának elbontásával kapott szabad bázis a gázkromatográfiás elemzés során azt mutatja, hogy a termék cisz-mentes transz-vegyület. Mindkét kristályosított termék magmágneses rezonancia spektrumának vizsgálata megerősíti a gázkromatográfiás elemzéssel kapott eredményt. 3. példa cisz- és transz-3-(4'-terc-Butil-ciklohexil-l')-2-metil-l-(2',6'-cisz-dimetil-morfolil)-propán a) 3-(p-terc-Butil-fenil)-2-metil-l-(2',6'-cisz-dimetil-morfolil)-propán Az 1. példa szerint eljárva, 3-(p-terc-butil-fenil)-2- -metil-propanolt 2,6-cisz-dimetil-morfolinnal és hangyasavval reagáltatunk. A kapott aromás amint desztillálással tisztítjuk. Az amin 3,0 torr nyomáson 170— 175 °C-on desztillál. b) Ciklohexánvegyületté való hidrogénezés A fent leírt morfolinszármazék 720 g-jához 500 g dioxánt adunk. Hidrogénező katalizátorként 0,5 g ruténium-oxid-hidrátot használunk. A hidrogénezést 120 bar hidrogénnyomáson, 140 °C-on hajtjuk végre. A 2,6 literes forgó autoklávban 24 óra hosszat végzett hidrogénezés folyamán összesen 130 bar hidrogén utánnyomásra van szükség. c) Frakcionált desztillálás A fentiek szerint kapott, 60% cisz-izomerből és 40% transz-izomerből álló 623 g izomerkeveréket ezüst spirálhuzallal töltött 80 cm-es oszlopon 3,0 torr nyomáson frakcionáljuk. A visszafolyatás arányát 1 ; 5-re állítjuk be. A cisz-vegyület 3,0 torr nyomáson 144—145 °C-on megy át. Az első három, egyenként körülbelül 70 g frakcióban a cisz-vegyület több, mint 90%-ra feldúsul. Az utolsó három frakció (71 g, 54 g, illetve 38 g) a feldúsult transz-vegyületet tartalmazza. A transz-rész több, mint 85%. d) A tiszta cisz- és transz-vegyületek hidrogén-klorid sóinak kristályosítása Az 1. és 2. példában leírt módszer szerint dolgozva, etanolos hidrogén-kloriddal a cisz-vegyület tiszta hidrokloridját 161 °C olvadásponttal kapjuk. A tiszta transz-vegyület 199 °C olvadáspontú hidrogén-klorid sóként kristályosodik ki. A mindkét sóból kálium-hidroxiddal való reagáltatással előállított szabad bázis gázkromatográfiás elemzése a bázisok tisztaságát bizonyítja. Az így tisztított cisz-ciklohexánszármazék 0,5%-nál kevesebb transz-vegyületet tartalmaz; viszont a transz-vegyület 1%-nál kevesebb 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
