179864. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tranz-3- (4'-tercbutil-ciklohexid-1') -2metil-1- (3'-metire-piperidino) -(3',5'-dimetie- piperidino)- illetve-(2',6'-dimetie-morfolino)-propán előállítására
3 179864-transz-izomerkeverékei felbontásának súlyos nehézségeire jellemző, hogy az 1,4-diizopropil-ciklohexán cisz- és transz-izomerre való felbontásánál 100 elméleti tányért tartalmazó oszlopra van szükség, és 1: 200 arányú visszafolyatási aránnyal kell dolgozni. A tiszta cisz-izomer 14 torr nyomáson 96,9 °C-on és a transz-izomer 96,1 °C-on desztillál. De ha 7,5 torr nyomáson frakcionálunk, akkor a cisz-izomer forráspontja alacsonyabb, 78,9 °C, viszont a transz-izomeré 84,4 °C. A forráspontoknak ez a fordított irányú változása világosan jelzi az ilyen elválasztás nehézségeit. Az 1,4-di-terc-butíl-ciklohexán felbontása a megfelelő cisz- és transz-izomerekre nagyjából ugyanilyen elválasztási körülményeket igényel. A végzett kísérletek tanúsága szerint a tiszta vegyületek nagyon kis mennyiségének elkülönítésére is több nap szükséges (Houben—Weyl, 5/la kötet, 558. oldal). Ugyancsak kimutatták, hogy az l-metil-4-terc-butil-benzol hidrogénezésével kapott izomerkeverék szétválasztása szintén nagyon nagy nehézségekkel jár. Ezek a példák azt mutatják, hogy az 1,4-diszubsztituáll ciklohexán-szírmazékok felbontása rendkívül hosszadalmas és fáradságos művelet, és az egyik szubsztituens megfelelő növelése esetén — amint ez a fent említett vegyületeknél előfordul — a tiszta cisz-, illetve transz-izomerekre való felbontás frakcionált desztillációval már nem valósítható meg. Megállapítottuk, hogy tiszta transz-3-(4'-terc-butil-ciklohexil-r)-2-metil-l-(3'-metil-piperidino)-, -(3 ',5 -dimetil-piperidino)- és -(2',6'-cisz-dimeíil-morfolino)-propánt kapunk, ha a megfelelő 1,4-diszu'osztituált fenilvegyületnek szokásos módon ciklohexánvegyületté való hidrogénezésével kapott cisz-transz-keveréket a hidrogénezéshez használt oldószer ledesztillálása után egy 10—100 tányért tartalmazó oszlopon, az oszlopfejnél 0,05—50 torr nyomással, 1 : 1—1 : 100 visszafolyatási aránnyal és a desztillációnál beálló hőmérsékleten frakcionáltan desztilláljuk, ezáltal a transz-izomert több, mint 85%-ra feldúsítjuk, majd a tiszta transz-izomert hidrogén-halogeniddel savaddíciós sóvá alakítjuk, és szerves oldószerből átkristályositjuk. A frakcionált desztillálás folyamán az oszlopfejnél mért hőmérséklet a visszafolyatás arányától és az oszlop elméleti tányérszámától függően rendszerint 160— 240 °C. A fent említett I, II és III képletű transz-ciklohexánvegyületek meglepetésszerűen a fent leírt, nehezen szétválasztható 1,4-dialkiI-ciklohexánoknál lényegesen kevesebb desztillációs művelettel választhatók szét, pedig molekulájuk egy tercier amincsoportot is magában foglal; és az elválasztási műveletben egy alacsonyabb hőmérsékleten forró, cisz-vegyületben dús, és egy magasabb hőmérsékleten forró, transz-vegyületben dús frakciót kapunk. Rendszerint olyan ízomerkeverékeket desztillálunk frakcionáltan, amelyeket szokásos módon ruténium-, palládium-, platina-, nikkel- vagy kobaltkatalizátor jelenlétében való hidrogénezéssel kaptunk. Desztilláló oszlopként üveg-szitatálcás vagy ezüstből vagy nemesacélból készült spirálhuzallal töltött oszlopokat célszerű használni. Az I képletű vegyület frakcionált desztillálásának előnyös körülményei a következők: 20—40 tányért tartalmazó oszlop, 2—20 torr nyomás és 1 : 3—1 : 10 visszafolyatási arány, amikoris a hőmérséklet 183—186 °C-ra áll be; a II képletű vegyületnél a 20—40 tányért tartalmazó oszlopban 2—20 torr nyomáson, 1 : 3—1 : 10 visszafolyatási arány mellett 193—200 °C hőmérséklet áll be; és a III képletű vegyület desztillálásánál a 20—40 tányért tartalmazó oszlopban 2—20 torr nyomáson 1 : 3—1: 10 visszafolyatási arány mellett 203—208 °C hőmérséklet áll be. A desztilláció befejezésekor 5—10% desztillációs maradék marad vissza; ezt a fent leírt körülmények között gyorsdesztillációnak alávetve, 92—98% tisztaságú transz-vsgyületet kapunk. A 85%-nál több transz-vegyületet tartalmazó feldúsult frakciókat alkalmas oldószerben hidrogén-halogenid savaddíciós sójává alakítjuk, és átkristályosítás után a tiszta transz-vegyületet kapjuk. A kristályosításhoz oldószerként különösen alkalmasak az 1—4 szénatomos, egyértékű alkoholok, például a metanol és etanol; az észter alkoholrészében és a savrészben 1—4 szénatomot tartalmazó alifás karbonsav-észterek, különösen az ecetsav-észterek, például az etil-acetát; a kevés szénatomos ketonok, például aceton, metil-etil-keton és metil-izopropil-keton, vagy az alkilrészben 1—4 szénatomot tartalmazó dialkil-éterek vagy telített ciklusos éterek, például dietil-éter, diizopropil-éter, tetrahidrofurán és dioxán. Adott esetben a kristályosítást fölös mennyiségű hidrogén-halogenid jelenlétében hajtjuk végre. Előnyös savaddíciós só a hidroklorid. Előnyös körülmények között úgy kristályosíthatunk, hogy körülbelül 80 “C-on a vegyületből 20 súly%-os metanolos vagy etanolos oldatot készítünk, és ezt ezután — adott esetben beoltás alkalmazásával — 25 °C-ra hagyjuk lehűlni. A tiszta transz-vegyületnek a legalább 85% transz-izomert tartalmazó izomerkeverékből kristályosítással való teljes elválasztása azzal az előnnyel jár, hogy a megelőző frakcionált desztillálást kevésbé körülményesen lehet végrehajtani. Ezáltal az elválasztandó izomerek termikus terhelése kisebb, így az egyéb körülmények között mindig keletkező bomlástermékek elkerülhetők. A frakcionált desztillálás és kristályosítás kombinációjával meglepően egyszerű módon, 99%-nál nagyobb tisztaságú transz-vegyületeket, és — amint a példák mutatják — ugyanakkor tiszta cisz-vegyületeket is kaphatunk. Az anyalúgokat a bázis felszabadítása után újra frakcionáltan desztillálhatjuk. Ismételten utalunk arra is, hogy a cisz-vegyületeket keverékeikben vagy a transz-vegyületeknek a találmány szerinti elválasztása után, palládium- vagy nikkelkatalizátoros izomerizálásával transz-vegyületté lehet alakítani. A tiszta transz-izomerek találmány szerinti szétválasztása és a tiszta transz-izomerek előállítása azzal a további, említésre méltó előnnyel jár, hogy a vegyületek aszimmetrikus szénatomjai következtében létező konfigurációs ismereteket optikai antipódjaikra lehet szétválasztani. Meglepetésszerűen a tiszta transz-vegyületek csaknem kizárólagosan rendelkeznek a jó gomba ölő hatékonysággal. A mindenkori cisz-vegyülettel összehasonlítva a mikroorganizmusokra gyakorolt gátló hatást, az I, II és ITT képletű transz-vegyületek tízszer, sőt ennél 4 5 10 15 20 25 3C 35 40 45 50 55 60 65
