179845. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új kinolon-származékok előállítására
9 179845 10 kristályosítjuk. így 7-klór-l-metil-3-(metil-szulfonil)-4- -kinolont kapunk, amelynek olvadáspontja 241 — 242 °C. 11. példa 2,2 ml dimetil-szulfátot adunk cseppenként keverés közben 5,42 g (kevés 5-klór-izomert tartalmazó) 7-klór-6-metoxi-3-metiltio-4-kinolon, 3,2 g vízmentes káliurn-karbonát és 400 ml 2-butanon elegyéhez. A reakcióelegyet visszafolyó hűtő alatt forraljuk éjszakán át, majd forrón szűrjük. A forró szűrletet lehűtjük, a 7-klór-6- -metoxi-l-metil-3-metiltio-4-kinolon kikristályosodik. Olvadáspont: 220—222 CC. A fenti reakcióhoz a kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 7,65 g nátriumot feloldunk 450 ml vízmentes metanolban, és az oldatot szárazra pároljuk. A kapott nátriumnretanolátot 300 ml vízmentes dietil-éterben szuszpendáljuk. A szuszpenziót 0 C-on kevertetjük, és 40 g metil-metiltio-acetátot adunk hozzá cseppenként. A reakcióelegyet 0 C-on 1 órát kevertetjük, és utána cseppenként 21 g metil-formiátot adunk hozzá. Az elegyet 0 =C-on 1 órát kevertetjük, majd utána éjszakán át szobahőmérsékleten. A keletkezett szuszpenzióból a szilárd anyagot 300 ml vízzel extraháljuk, és a vizes extraktumot vízzel 333 ml-re kiegészítjük. Ezt a 0,33 mól 3-hidroxi-2- -metiltio-akrilsav-metil-észter nátriumsót tartalmazó vizes extraktumot 0 °C-on hozzáadjuk 52 g 3-klór-4- -metoxi-anilin 800 ml víz és 33 ml 11,6 n sósavoldat elegyével készült oldatához. Az elegyet 30 percig kevertetjük, majd a terméket kiszűrjük. így metil-3-(3-klór-4-metoxi-anilino)-2-metiltio-akrilátot kapunk, amely új vegyület. Olvadáspontja: 110—112 °C. 77,6 g ilyen akrilátot adunk 200 ml difenil-éterhez, és 250 °C-on kevertetjük nitrogéngáz alatt. Az elegyet 15 perc 250 C-on való keverés után lehűtjük. A keletkezett csapadékot kiszűrjük, így intermedierként 7-klór-6- -metoxi-3-metiltio-4-kinolont kapunk, amely új vegyület. Olvadáspontja: 288—290 CC. Vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint a termék kevés megfelelő 5-klór-izomert tartalmaz. 12. példa 1,5 g 7-klór-l-metil-3-metiltio-6-metoxi-4-kinolont oldunk 75 ml diklór-metánban, és a kapott oldatot cseppenként elegyítjük —20 cC-on 1,203 g 85%-os 3-klór-perbenzoesav 75 ml diklór-metánnal készült oldatával. A reakcióelegyet 300 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatba öntjük, és az elegyet 4 x 50 ml diklór-metánnal extraháljuk. A peroxidmentes szerves extraktumot szárítjuk, és bepároljuk. A kapott szilárd anyagot etil-acetát és metanol elegyéből át kristályosítva 7-klór-l-metil-3-(metil-szulfinil)-6-metoxi-4-kinolont kapunk, amelynek olvadáspontja 263—265 C. 13. példa All. példában leírtakhoz hasonló módon a megfelelő 1-helyzetben szubsztituálatlan kinolonokat metilezve az alábbi (a)—(e) vegyületeket kapjuk. Az (f)—(n$ vegyületeket hasonló módon állítjuk elő, azzal a kivétellel, hogy az (f)—(j) vegyületek esetében a metilezést vizes kálium-hidroxid oldatban végezzük 0—5 cC-on, és a (k)—(n) vegyületek esetében vizes nátrium-hidroxid oldatban szobahőmérsékleten. (a) l-Metil-3-metiltio-7-(trifluor-metil)-4-kinoIon; olvadáspont: 160—162 °C. (b) 7-(terc-Butil)-l-metil-3-metiltio-4-kinolon; olvadáspont: 165—168 C (etil-acetátból). (c) l,6-Dimetil-7-klór-3-metiltio-4-kinolon; olvadáspont: 211—212 °C (etanolbói). (d) l,5,7-Trimetil-3-metiltio-4-kinolon; olvadáspont: 146—147 °C (etanolbói). (e) 5,7-Diklór-l-metil-3-metiltio-4-kinolon; olvadáspont: 194—195 CC. (f) l-Metil-3-metiItio-7-metoxi-4-kinoIon; olvadáspont: 155—157 °C (etil-acetát/petroléterből). (g) 8-Fluor-l-metil-3-metiltio-4-kinolon; olvadáspont: 145— 147 °C. (h) 3-Etiltio-7-klór-l-metil-4-kinolon; olvadáspont: 146— 148 rC (etanolbói). (i) 6-Acetil-l-metil-3-metiltio-4-kinolon; olvadáspont: 183—184 C (etil-acetát/petroléterből). (j) 7-AcetiI-l-metil-3-inetiltio-4-kinolon és 5-acetil-l-metil-3-metiltio-4-kinolon izomerelegye; olvadáspont: 148—150 °C. 11% oktadecíl-szilánnal nedvesített szilikagélen végzett nagynyomású folyadékkromatográfiával, metanol : víz (35 : 65) oldószereieggyel 100 ml/perc sebességgel eluálva kapjuk a tiszta 7-izomert. Olvadáspont: 245—246 °C. (k) 6-KIór-l-metíl-3-metíltio-7-metoxi-4-kinolon; olvadáspont: 227—229 °C (2-butanonból). (l) 7-Fluor-l-metil-3-metiltio-6-metoxi-4-kinolon; olvadáspont: 210—212 °C (etanolbói). (m) 7-Izopropil-l-metil-3-metiltio-4-kinolon; olvadáspont: 114—115 C (etanol : dietil-éterből). (n) 7-Fluor- és 5-fluor-l-metil-3-metiltio-4-kinolon izomerelegye. Az izomereket szilikagélen végzett nagynyomású folyadékkromatográfiával választjuk szét. Etil-acetáttal 200 ml/perc átfolyási sebességgel eluálva 7-fluor-l-metil-3-metiltio-4-kinolont kapunk. Olvadáspont: 261—263 °C. A fenti reakciókhoz szükséges (lFl)-4-kinolonokat a 11. példában leírtakhoz hasonlóan állítjuk elő. A megfelelő anilinszármazékot a VII általános képletű akrilát-észter-származékká alakítjuk, amelyet utána a VIII általános képletű kinolonná ciklizálunk. Ezen a módon az alábbi új intermediereket állítottuk elő. VII általános képletű intermedierek z W olvadáspont (°C) 3-trifluor-metilmetil-73—75 3-terc-butilmetil-53—54 3-klór-4-metiI-metil-88—90 3,5-dimetilmetil-94—96 3,5-diklórmetil-124—128 3-metoximetil-76—78 2-fluormetilolaj 3-klóretil-56—58 4-metoxi-karbonilmetil-85—87 3-metoxi-karbonilmetil-73—75 3-metoxi-4-klórmetil-115—116 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
