179845. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új kinolon-származékok előállítására
5 179845 6 a következő módon. A patkányokat 38 °C-on tartott kamrába helyezzük, farkukat a kamra falába vágott lyukakon át kivezetjük. A kamrában való 30 perces tartózkodás után megmérjük a vérnyomást a farok töve köré csavart felfújható mandzsetta alkalmazásával. A várható vérnyomásnál nagyobb nyomást adunk a mandzsettára, és a mandzsettában levő azt a nyomást tekintjük vérnyomásnak, amikor a mandzsettában levő nyomás lassú csökkentésekor az arteriális lüktetés ismét megjelenik. A patkányokat kivesszük a kamrából, és szájon át beadjuk a vizsgálandó vegyületet 0,25%-os vizes (karboxi-metil)-cellulóz oldatban oldva vagy szuszpendálva. A beadás előtti mérésen kívül lemérjük a vérnyomást a beadás után 1,5 és 5,0 órával. Egy vegyületet akkor tekintünk hatásosnak, ha a vérnyomás 20%-os vagy ennél nagyobb csökkenését eredményezi bármelyik mérési időszakban. A (B) kísérletben három patkányból álló csoportokat anesztetizálunk, és kanült helyezünk egy nyaki verőérbe és a duodenumba. A vérnyomást elektronikusan mérjük az arteriális kanülhöz csatlakoztatott átalakító segítségével. A vizsgálandó vegyületet a duodenumba adjuk be 0,25%-os vizes (karboxi-metil)-cellulózzal készült oldatként vagy szuszpenzióként. A vérnyomást beadás előtt és 30 perccel utána mérjük. Az olyan vegyületeket, amelyek a beadás után 30 perccel a vérnyomás 10%-nál nagyobb csökkenését okozzák, hatásosnak tekintjük. Az 1—20. példáknak az I általános képlettel ábrázolt vegyületek körébe tartozó termékeit az (A) vagy (B) kísérletek egyikében vagy mindkettőben hatásosnak találtuk 90 ng/kg vagy kisebb dózisban. Az előnyös I általános képletű vegyület a 7-fluor-l-metil-3-(metil-szulfinil)-4-kinolon. Az I általános képletű vegyületek alkalmas dózisa általában a 0,1—100 mg/kg/nap, méginkább az 1— 60 mg/kg/nap tartományba esik. A találmányt az annak oltalmi körét nem korlátozó következő példák szemléltetik, amelyekben a részek és százalékok súlyrészt és súly%-ot jelentenek, és az oldószerelegyek összetételét térfogatarányban adjuk meg. Az új vegyületeket H1 vagy C13 magmágneses rezonanciaspektrum, infravörös spektrum és tömegspektrum adatok egyikével vagy többel jellemezzük. Továbbá a példák termékeiből elemanalízist is végeztünk. Az olvadáspontokat °C-ban adjuk meg. 1. példa 10,2 g trimetil-szulfoxónium-jodidot adunk apránként 20 perc alatt szobahőmérsékleten 2,25 g 50%-os nátrium-hidrid 47 ml dimetil-szulfoxiddal készült szuszpenziójához. Az elegyet további 30 percig kevertetjük szobahőmérsékleten. Hozzáadjuk 5 perc alatt 8,8 g 1,2- -dihidro-6,7-dimetoxi-l-metil-2,4-dioxo-3,l-(4H)-benzoxazin 110 ml vízmentes dimetil-szulfoxiddal készült szuszpenzióját, és a keletkezett oldatot szobahőmérsékleten 3 órát kevertetjük, majd további 1 órát 50— 60 °C-on. A reakcióelegyet lehűtjük, és keverés közben 400 ml jeges vízbe öntjük. A sárgászöld csapadékot kiszűrjük, éterrel mossuk, és vákuumban megszárítjuk, így dimetil-oxo-szulfonio-4,5-dimetoxi-2-(metil-amino)-benzoil-metilidet kapunk, amely új vegyület. Olvadáspontja 150—153 °C. 5,4 g ilid, 40 ml trimetil-ortoformiát, 40 ml vízmentes etanol és 2,5 ml ecetsav elegyét visszafolyó hűtő alatt 3 órát forraljuk keverés közben. Az elegyet eredeti térfogatának egyharmadára bepároljuk, és lehűtjük szobahőmérsékletre. A kapott olajat éterrel mossuk, acetonban oldjuk, és 60—80 °C forráspontú petroléterrel elegyítjük. A kivált szilárd anyagot kiszűrjük, és vákuumban megszárítjuk. így 6,7-dimetoxi-l-metil-3-(metil-szulfinil)-4-kinolont kapunk, amely 267—268 °C-on olvad bomlás közben. 2. példa Az 1. példában leírtakhoz hasonló módon 1,2-dihidro-l,6-dimetil-2,4-dioxo-3,l-(4H)-benzoxazint általakítunk dimetil-oxo-szulfonio-5-(metil-amino)-benzoil-metiliddé, amely új vegyület. (Olvadáspontja: 148—150CC). Ezt trimetil-ortoformiáttal reagáltatjuk l,6-dimeti!-3- -(metil-szulfinil)-4-kinolonná. Olvadáspont: 202— 205 °C. 3. példa 16,8 g vízmentes kálium-karbonátot adunk apránként 11,7 g l,2-dihidro-5-klór-2,4-dioxo-3,l-(4H)-benzoxazin 110 ml vízmentes dimetil-szulfoxiddal készített szuszpenziójához, és az elegyet szobahőmérsékleten 20 percig kevertetjük. Utána élénk keverés közben 12 perc alatt hozzácsepegtetünk 7 ml dimetil-szulfátot 30—35 °C-on, és az elegyet hagyjuk ülepedni. A felülúszó folyadékot 600 ml jeges 0,05 mólos sósavoldatba öntjük. A kapott csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk, és vákuumban szárítjuk. így l,2-dihidro-l-metil-5-klór-2,4-dioxo-3,l-(4H)-benzoxazint kapunk, amely 199—201 °C-on bomlás közben olvad. Az 1. példában leírtakhoz hasonló módon ezt a benzoxazin-származékot dimetil-oxo-szulfonio-6-klór-2-(metil-amino)-benzoil-metiliddé alakítjuk át, amely új vegyület, és 72—73 cC-on olvad bomlás közben. Ezt utána trimetil-ortoformiáttal reagáltatjuk, így 5-klór-l-metil-3-(metil-szulfinil)-4-kinolont kapunk, amely bomlás közben 208—210 °C-on olvad. 4. példa Az 1. példában leírthoz hasonló módon 1,2-dihidro-lmetil-6-klór-2,4-dioxo-3,l-(4H)-benzoxazint dimetil-oxo-szulfónio-5-klór-2-(metil-amino)-benzoil-metiliddé alakítunk, amely újvegyület. (Olvadáspontja: 115 °C). Ezt trimetil-ortoformiáttal reagáltatva 6-kIór-l-metil-3- (metil-szulfinil)-4-kinolonná alakítjuk, amely 236— 238 °C-on bomlás közben olvad. 5 példa Foszgént buborékoltatunk át 50 °C-on 2 órán át 9,5 g N-propil-antranilsav 8 ml tömény sósavoldat és 80 ml víz elegyével készült oldatán. A kapott csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk, és vákuumban megszárítjuk. így l,2-dihidro-l-propil-2,4- -dioxo-3,l-(4H)-benzoxazint kapunk, amely új vegyület. Olvadáspontja 95—96 °C. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
