179845. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új kinolon-származékok előállítására
3 179845 4 reagáltatunk egy ortohangyasav-észterrel, például valamilyen tri(rövídszénláncú alkil)-ortoformiáttal vagy tribenzi 1-ortoformiát tál. A II általános képletű vegyiilettel az ilyen reakcióknál szokásos módon végezzük a reakciót, például a II általános képletű vegyület, az ortohangyasav-észter és valamilyen bázis elegyének az adott reakciókörülményeknek megfelelő inert oldószerben való melegítésével. Alkalmas bázisként valamilyen szerves bázis, például valamilyen tercier amin, így piperidin használható. A III általános képletű iliddel a reakciót az ilyen reakcióknál szokásos módon végezhetjük, például az ilid, ortohangyasav-észter és valamilyen sav elegyének az adott reakciókörülményeknek megfelelő inert oldószerben való melegítésével. Alkalmas savként valamilyen szerves karbonsavat, például valamilyen alifás karbonsavat, így ecetsavat használhatunk. A fent leírt reakcióhoz előnyös tri(rövidszénlancú alkilj-ortoformiátok a trimetil-ortoformiát és trietil-ortoformiát. A fenti reakciókhoz szükséges II vagy III általános képletű vegyület a szokásos módon állítható elő a megfelelő N—R, szubsztituált antranilsav-származékból. Ezt az antranilsav-származékot foszgénnel reagáltatva kapjuk a IV általános képletű l,2-dihidro-l-R!-2,4-dioxo-3,1 -(4H)-benzoxazint. A IV általános képletű benzoxazinnak a metil-R2- -(szulfid, szulfoxid vagy szulfonl-nátriumsó anionjával való reakciójával a II általános képletű vegyületet kapjuk. AIV általános képletű dihidrobenzoxazinnak metil-diRj-szulfoxónium-iliddel vagy metil-diRj-szulfóníum-iliddel való reakciójával a III általános képletű ilidet kapjuk. A II általános képletű ß-keto-szulfoxid egy megfelelően szubsztituált antranilsav-észter, például az etil-észter, dimetil-szulfoxid-anion-nátriumsóval reagáltatva is előállítható. c) Az 1 általános képletű vegyületek — ha R, 1—8 szénatomos alkilcsoport, n értéke 0 — előállíthatok egy V általános képletű akrilát-származék — ahol n, R,, R2, R3, R4, R5 az előbb megadottakkal azonosak, és R6 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport vagy fenil-(rövidszénláncú alki!)-csoport, előnyösen metil- vagy etil-csoport — ciklizálásával. A ciklizálás a hasonló reakcióknál szokásos módon hajtható végre, például ecetsavanhidrid és tömény kénsav elegyében. Az V általános képletű akrilát-származék előállítható úgy, hogy metil-Rr(tio- vagy szulfinil- vagy szulfonil)-acetát és nátrium-metoxid reakciójával először a megfelelő anion-nátriumsót állítjuk elő, amelyet utána metil-formiáttal reagáltatunk metiI-3-hidroxi-2-(tio- vagy szulfinil- vagy szulfonilj-akrilát-nátriumsóvá. Ezt a vegyületet reagáltatjuk azután a megfelelően szubsztituált N—R(-anilinnel az V általános képletű akrilát-származékká. Olyan V általános képletű akrilát-származék — ahol n jelentése 1 vagy 2 — előállítható olyan akrilátszármazék — ahol n jelentése 0 — például valamilyen persavval mint oxidálószerrel végzett reakciójával is. Ezeket a reakciókat egy analóg reakciókra szokásos módszer szerint végezzük. d) Az olyan I általános képletű vegyületek — ahol n jelentése 0, 1 vagy 2 — a megfelelő VI általános képletű 1-helyzetben szubsztituáIatlan-4-kinolin-származékok alkilezésével állíthatók elő. A szakterületen járatosaknak figyelembe kell venniök, hogy a VI általános képletű 4-kinolonok tautomerek a megfelelő 4-hidroxi-kinoIinszármazékokkal. Az ilyen vegyületeket a továbbiakban 1-helyzetben szubsztituálatlan kinolonoknak nevezzük. Az alkilezés a hasonló reakcióknál szokásos módon végezhető, alkilező szerekként Rj—X általános képletű vegyületeket — ahol X jelentése klóratom vagy brómatom — vagy (R[)2S04 általános képletű vegyületeket, például dimetíl-szulfátot használva. Az olyan VI általános képletű 1-helyzetben szubsztítuálatlan kinolonok — ahol n jelentése 1 — egy II általános képletű ß-keto-szulfoxid — ahol Rj jelentése hidrogénatom — valamilyen tri(rövidszénláncü alkiI)-ortoformiáttal, előnyösen trimetil-ortoformiáttal vagy trietil-ortoformiáttal való reagáltatásával állíthatók elő. A reakció során reakcíóközegként piperidint vagy etanol és ecetsav elegyét használjuk. Az olyan VI általános képletű 1-helyzetben szubsztituálatlan kinolonok — ahol n jelentése 0 — egy V általános képletű akrilát-származék — ahol R, jelentése hidrogénatom — ciklizálásával is előállíthatok. A ciklizálást analóg reakciókra szokásos módon, például az .ikrilátnak a reakciókörülmények között inert valamiben szerves oldószerben, például difenil-éterben való melegítésével hajthatjuk végre. Az olyan VI általános képletű 1-helyzetben szubsztituálatlan kinolonok — ahol n jelentése 2 — a megfelelő olyan vegyületek oxidációjával állíthatók elő — ahol n jelentése 0 vagy 1. Az oxidációt analóg reakcióknál szokásos módon, például oxidálószerként valamilyen szerves persavat használva, hajthatjuk végre. ej Az olyan I általános képletű kinolonok — ahol n jelentése 1 vagy 2 — is előállíthatok a megfelelő olyan vegyületek oxidációjával — ahol n jelentése 0. Az oxidációt egy szulfid analóg oxidációjánál szokásos módon hajthatjuk végre, például valamilyen szerves persevat használva oxidálószerként. Főleg az alkalmazott oxidálószer mennyiségétől függ, hogy szulfoxid (ahol n =1) vagy szulfon (ahol n=2) képződik. A szulfoxid (ahol n=l) oxidációja szolgáltatja a szulfont (ahol n -2). Az olyan I általános képletű kinolonok — ahol n jelentése 0 — előállíthatok a megfelelő olyan vegyületek redukciójával — ahol n jelentése 1 —- egy szokásos redukálószerrel, például foszfor-trikioriddal. f) Az olyan I általános képletű kinolok — ahol R3, R4 és R5 közül egy vagy több jelentése alkoxiesoport — is előállíthatok a megfelelő hidroxi-vegyületek alkilezésével, valamilyen szokásos alkilezőszert, például valamilyen alkil-halogenidet használva. Gyógyászati felhasználásnál a hatóanyag szájon át, végbélen át vagy parenterálisan adható be, előnyösen szájon át. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények valamilyen szájon át, végbélen át vagy parenterális beadásra szolgáló ismert gyógyszerkészítmény formaként készíthetők el. Az ilyen gyógyszerkészítményekben való felhasználásra alkalmas gyógyszerészetileg elfogadható hodrozók jól ismertek a gyógyszerészet területén. Az I általános képletű vegyületek gyógyászati hatását standard laboratóriumi állatokon végzett kísérletekkel szemléltetjük. Ilyen kísérlet például: (A) a vegyületek szájon át való beadása spontán hipertenzív törzsből származó patkányoknak, és (B) a vegyületek intraduodenális beadása normotenzív törzsből származó patkányoknak. Az (A) kísérletben négy patkányból álló csoportokat éjszakán át éheztetünk, majd megmérjük vérnyomásukat 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
