179837. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 9-aminoalkil-fluorén-származékok előállítására

7

179837

8

alkoholból vagy vízből átkristályosítva könnyen tisztíthatok.

Az alábbiakban felsorolunk néhány jellegzetes, találmány szerinti vegyületet: 9-(3-izopropilaminopropil)-9-hidroxifluorén; 9-(4-izopropilaminobutil)-9-hidroxifluorén; 9-(3-terc-butilaminopropil)-9-hidroxifluorén-hidrobromid;

9-[4-(2-feniletilamino)-butil]-9-hidroxifluorén; 9-(3-izopropilaminopropil)-9-cianofluorén ; 9-(3-benzilaminopropil)-9-cianofíuorén; 9-[3-(3-feni!propilamino)-propil]-9-cianofiuorén; 9-(4-N-izopropil-N-etiiaminobutil)-9-cianofluorén; 9-(3-N,N-diizopropilaminopropil)-9-cianofluorén; 9-(3-N-izopropil-N-2-feniletílaminopropil)-9-cianofluorén;

9-(4-dietilaminobutil)-9-cianofluorén; 9-(3-izopropilaminopropil)-9-cianofluorén-hidroszulfát ;

9-(3-dibenzilaminopropil)-9-cianofluorén-etiljodid;

9-(3-n-pentilaminopropil)-9-aminokarbonilfluorén;

9-(3-izopropilaminopropil)-9-aminokarbonilfluorén--hidrofoszfát;

9~(3-N-metil-N-terc-butilaminopropil)-9-aminokarbonilfluorén;

9-[3-N-(2-feniletiI)-N-izobutilaminopropil]-9-aminokarbonilfluorén;

9-(3-N-benzil-N-izobuülaminopropil)-9-aminokarbonilfluorén-n-propil-jodid ; 9-(3-izopropilaminopropil)-9-aminokarbonilfluorén-hidroacetát;

9-(3-piperidinopropil)-9-cianofluorén.

A fentiekben már említettük, hogy a találmány szerinti 9-aminoalkilfluorének antiaritmiás gyógyszerek hatóanyagaként alkalmazhatók. Néhány találmány szerinti jellegzetes vegyidet antiaritmiás aktivitásának értékelésére a vegyületet tartalmazó szerrel biológiai vizsgálatokat végeztünk. Egy ilyen vizsgálatnál az ismeretlen biológiai aktivitású vegyületet tartalmazó készítménnyel olyan kutyát kezeltünk, melynél előzőleg kísérleti úton szív-aritmiát (szív-ritmuszavart) hoztunk létre, és megfigyeltük, hogy a szer hatására az aritmia szabályos (normál) sinus ritmussá átalakul-e vagy sem, és ha igen, akkor ez a szabályos ritmus milyen hosszú ideig marad meg.

A találmány szerinti vegyület aktivitásának meghatározását célzó vizsgálatnál egy vagy több, bármelyik nemhez tartozó kevert fajú kutyát nátrium-pentobarbitálial elérzéstelenítettünk. Egy 23-as méretű pillangó (Butterfly) infúziós tűt vezettünk a radiális vénába, mely tűn keresztül juttattuk a kutyák szervezetébe az aritmiát létrehozó megfelelő ouabaint, valamint a tesztvegyületet. A vizsgálat alatt minden kutya elektrokardiogramját folyamatosan figyeltük. Miután az ouabain indukált szív aritmiát már harminc perce észleltük, egy I képletű vizsgálandó vegyületből percenként 200 [Jtg/ kutya testsúly kg mennyiséget az infúziós tűn keresztül a vénába juttattunk. Az elektrokardiogramon figyeltük a változást, és ha 10 percen belül az aritmia nem alakult át normál sinus ritmussá, akkor a szervezetbe juttatott teszt vegyület mennyiségét percenkénti 500 ug/kg-ra növeltük. Azt a teszt vegyület mennyiséget, mely ahhoz szükséges, hogy az aritmiát normál ritmussá átalakítsa, „a szívritmus átalakításához szükséges mennyiségnek” neveztük és feljegyeztük. A kezelésre alkalmazott teszt

vegyület hatását a kardiogramon tovább figyeltük addig, amíg a kutya szívműködése újból aritmiás lett, vagy max. két órán át, és azután a vizsgálatot befejeztük. A normál szívműködés időtartamát percekben fejeztük ki.

Az alábbi táblázatban több kísérlet eredményét összegeztük. A legtöbb vegyület vizsgálatát egynél többször végeztük, és ezt a kutyák számával jeleztük. A normál ritmussá való átalakításhoz szükséges dózist mg/állat testsúly kg-ban fejeztük ki, és a normál szívműködés átlagos időtartamát percekben adtuk meg.

IX általános képletű vegyület

R1

R2

R‘

Kutyák

száma

A szívritmus átalakításához szükséges mennyiség, mg/kg

Normál

szívműködés

időtartama,

perc

—conh2

—H-i—Pr

3

0,7

120

—OH-H-i—Pr

4

2,1

104

—conh2

—CH,

—ch3

1

3,2

80

—OH-H-benzil

2

1,9

18

Az I képletű vegyületeket, valamint ezek észter analógjait (melyeknél Rl jelentése C02R8 csoport, ahol R8 jelentése etilcsoport) tartalmazó szerek állatoknál szív aritmia elleni gyógyszerként felhasználhatók. A találmány szerinti vegyületek hatásos antiaritmiás szerként működnek, ha belsőleg, vagyis az állat szív és érrendszerébe juttatva, parenterális kezelés esetén, ha intraperitoneális, szubkután vagy intravénás injekció formájában alkalmazzuk. Továbbá orálisan tabletták, kapszulák, elixírek, szirupok és hasonlók formájában is alkalmazhatjuk. A találmány szerinti I általános képletű vegyületek, ezek analóg vegyületei, melyeknél R1 jelentése C02R8 csoport, ahol R8 jelentése etilcsoport, vagy ezek gyógyászati szempontból elfogadható sói, tehát egy gyógyászati szempontból alkalmas hordozóval gyógyszerkészítménnyé formulázható.

A találmány szerinti aminoalkilfluorének terápiásán jó antiaritmiás aktivitást mutatnak, például aritmiában szenvedő állatok kezelésénél, valamint profilaktikusan is, ha olyan állatok kezelésére alkalmazzuk, melyeknél feltételezhetően az aritmia ki fog fejlődni, és ily módon a kezeléssel megvédjük az állatot az aritmia kifejlődésétől vagy megismétlődésétől.

Mint a fentiekben már leírtuk, a találmány szerinti készítmények általában gyógyszerként jó eredménnyel alkalmazhatók. Ezek a készítmények előnyösen körülbelül 1—50 súly% aminoalkilfluorént, mint hatóanyagot, valamint egy megfelelő hígítószert, vivőanyagot vagy hordozóanyagot tartalmaznak. Orális kezelés esetén felhasználható szilárd készítmények gyakran alkalmazott hígítószerei a következők lehetnek: keményítő, laktóz, szilikagél, rizsliszt, karboximetilcellulóz és hasonlók. Parenterális kezelés esetén intravénás, intramuszkuláris és szubkután injekcióval adagolt folyékony készítményeknél hordozóanyagként használhatunk vizet, sóoldatot, glukóz szirupot, etilalkoholt, kukoricaolajat és hasonlókat.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

4