179837. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 9-aminoalkil-fluorén-származékok előállítására
9 179837 10 A találmány szerinti 9-aminoalki!fluoréneket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerek aritmiás megbetegedés kezelésére, valamint profilaktikusan az aritmia kifejlődésének megakadályozására alkalmazhatók. Életveszélyes aritmia esetén előnyösen parenterális kezelést alkalmazunk, folyamatos vagy protilaktikus kezelés esetén általában orálisan adagoljuk a gyógyszert. Az ideálisan formulázott készítmények hatásos mennyiségű 9-aminoalkilfluorént tartalmaznak, mely hatóanyag mennyiség jellegzetesen 0,05 mg/kg és 25 mg/kg közötti érték. Az aritmia kezelésére orálisan alkalmazható hatóanyag mennyiség például 1 —200 mg megfelelően formulázott aminoalkilfluorén, például 9-izopropilaminopropil-9-aminokarbonilfluorén, előnyösen ennek egy gyógyászati szempontból elfogadható sója, mint például a hidroklorid sója. Orális kezelés esetén a szert naponta 1—4-szer adjuk, vagy ahogyan az a betegnek és a kezelés körülményeinek megfelel. A fluorén természetesen parenterális kezelésre, például intravénás infúzióra alkalmas készítményként is formulázható. Ezeket a készítményeket úgy állítjuk elő, hogy körülbelül 500 mg hatóanyagot egy megfelelő hordozóban, például 5%-os glukóz oldatban feloldunk. Az így elkészített infúziós oldatból az aritmiás betegnek percenként körülbelül 1 ml-t adagolunk. Az alábbi példák a találmány további magyarázatául szolgálnak, de nem korlátozzák annak oltalmi körét. 1. példa 9-(3-Izopropilaminopropil)-9-hidroxifluorén 9,0 g fluorén-9-onnak 500 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát cseppenként, egy óra alatt hozzáadjuk egy hideg (—80 °C) és kevertetett 500 ml tetrahidrofurán oldathoz, mely oldat 9,7 g 3-izopropilaminopropint és 75 ml 1,6 mólos n-butií-lítium tetrahidrofurános oldatát tartalmazza. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre felmelegítjük, majd visszafolyató hűtővel ellátott edényben 16 órán át forraljuk (refluxáljuk). A reakcióelegyet szobahőmérsékletre történő lehűlés után 200 ml cseppenként adagolt vízzel felhígítjuk. A vizes elegyet többször dietiléterrel extraháljuk, az éteres extra ktumokat egyesítjük, és ehhez az éteres oldathoz 300 ml 6N sósavat adunk, hogy a reakcióterméket hidroklorid sóvá alakítsuk. A terméket tartalmazó vizes-savas fázist elkülönítjük, egyszer friss dietiléterrel mossuk, majd 10/o-os nátriumhidroxiddal meglúgosítjuk, miáltal a hidroklorid só visszaalakul a szabad amin vegyületté. A szabad amint friss dietiléterrel extraháljuk, az éteres extraktumokat egyesítjük, vízzel mossuk és szárítjuk. Az oldószernek csökkentett nyomáson való eltávolítása után 2,3 g 9-(3-izopropilaminopropinil)-9-hidroxifluorén marad vissza, melynek olvadáspontja 214—215 °C. 2,3 g 9-(3-izopropilaminopropiniI)-9-hidroxifluorénnek 200 ml etilalkohollal készített oldatát, mely 3,0 g 5%-os palládium-szén katalizátort tartalmaz, szobahőmérsékleten 6 órán át 4 atm nyomású hidrogénatmoszférában kevertetjük. Ezután a katalizátor eltávolítása céljából a reakcióelegyet szűrjük, és a szürletet az oldószernek csökkentett nyomáson való eltávolításával szárazra bepároljuk. A visszamaradó szilárd anyagot Skelly B és etilacetátból kikristályosítva termékként 1,6 g 9-(3-izopropilaminopropil)-9-hidroxifluorént nyerünk, melynek olvadáspontja 135—137 °C. Elemanalízis a CigE^NO képlet alapján: számított: C 81,10%; H8,24%; N 4,98%; mért: C 81,17%; H 8,38%: N 4,72%. 2. példa 9-(3-Dimetilaminopropil)-9-cianofiuorén 2,6 g nátriumamidnak 200 ml tetrahidrofuránnal készített kevertetett oldatához cseppenként 30 perc alatt hozzáadjuk 12,7 g 9-cianofluorén és 300 ml tetrahidrofurán oldatát. A reakcióelegyet ezután visszafolyató hűtővel ellátott edényben három órán át forraljuk, majd szobahőmérsékletre lehűtjük. A reakcióelegyhez szobahőmérsékleten, kevertetés közben, egy óra alatt cseppenként hozzáadjuk 14,2 g 3-dimetilaminopropil-kloridnak 500 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. Ezt követően a reakcióelegyet további 16 órán át forraljuk és kevertetjük. Miután az elegy szobahőmérsékletre lehűlt, 500 ml vizet adunk hozzá, és a terméket dietiléterrel extraháljuk. Az éteres extraktumokat egyesítjük, vízzel mossuk és szárítjuk. Csökkentett nyomáson az oldószert elpárologtatjuk, és ily módon, desztilláció után, termékként 2,3 g 9-(3-dímeti!aminopropiI)-9-cianofluorént nyerünk, melynek forráspontja 195—201 °C 0,1 torr nyomásnál. 3—6. példa A 2. példában leírt eljárással, ha a 9-cianofluorént az alkalmas aminoalkil-halogeniddel reagáltatjuk, az alábbi 9-aminoalkil-9-cianofluorének állíthatók elő: 9-(3-piperidinopropiI)-9-cianofluorén, melynek forráspontja 200—208 °C 0,18 torr nyomásnál; 9-(3-dietilaminopropil)-9-cianofluorén, melynek forráspontja 182—195 °C 0,18 torr nyomásnál; 9-(3-N-benzil-N-izopropilaminopropiI)-9-cianofluorén, melynek forráspontja 220—245 °C 0,18 torr nyomásnál; 9-(3-izopropi!aminopropil)-9-cianofluorén. 7. példa 9-(3-Izopropilaminopropil)-9-amino-karbonilfluorén 2,5 g 9-(3-izopropilaminopropil)-9-cianofluorénnek 20 ml koncentrált kénsavval és 8 ml vízzel készített oldatát 100 °C-ra melegítjük, és 45 percig ezen a hőmérsékleten tartjuk. A reakcióelegyet ezután 50 g jéghez adjuk, és 10%-os vizes nátriumhidroxiddal meglúgosítjuk úgy, hogy a pH=10 legyen. Az alkalikus elegyet dietiléterrel többször extraháljuk, az éteres extraktumokat egyesítjük, vízzel mossuk és szárítjuk. Az oldószernek csökkentett nyomáson való elpárologtatása után visszamaradó fehér szilárd anyagot Skelly B-ből ki kristályosítjuk, és ily módon 1,2 g 9-(3-izopropilaminopropil)-9-aminokarbonilfluorént nyerünk, melynek olvadáspontja 94— 95 °C. Elemanalízis a C20H24N2O képlet alapján ; számított: C 77,89%; H7,84%; N 9,08%; mért: C 78,17%; H7,65%; N 9,00%. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
