179837. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 9-aminoalkil-fluorén-származékok előállítására
5 179837 6 oldószerre], például benzollal, dietiléterrel vagy hasonló oldószerrel extraháljuk. Az oldószer eltávolítása után a találmány szerinti 9-cianofluorén marad vissza, melyet — ha kívánatos — valamely rutin módszerrel, például desztiflálással vagy sóvá történő átalakítással tovább tisztíthatunk. Ez az eljárás különösen alkalmas olyan vegyületek előállítására, melyeknél R1 jelentése cianocsoporl, de nem mindig megfelelő azoknál a vegyületeknél, ahol R1 jelentése hidroxicsoport, mivel ezek a vegyületek hajlamosak az O-alkilezésre. Az ily módon előállítható 9-aminoalkil-9-cianofluorének igen jó antiaritmiás szerek, továbbá a jelen találmány szerinti primer 9-karboxamidok előállításánál intermedierként felhasználhatók. A 9-aminoalkil-9- -cianofiuorének valamely savval, például koncentrált kénsawal, ecetsavval, bórtrifluoriddal, vagy vízmentes hidrogénkloriddal a megfelelő primer karboxamiddá hídrólizálhatók; vagy egy másik eljárás szerint hidrogénperoxiddal és egy bázissal, például nátriumhidroxiddal vagy mangándioxiddal díklórmetánban reagáltatva hidrolizálhatók. A hidrolízis alkalmas módon 20 C és 110 °C közötti hőmérsékleten hatásos. Előnyösen a hidrolízist úgy végezzük, hogy a 9-cianofluorénnek kénsavval készített oldatát körülbelül egy órán át körülbelül 90—100 aC hőmérsékleten tartjuk. Az így kialakult megfelelő primer karboxamid könnyen izolálható a reakcióelegy meglúgosításával, például nátriumhidroxiddal a pH-t körülbelül 10-re állítjuk, és ezt követően a primer karboxamidnak egy alkalmas, vízzel nem elegyedő oldószerrel, dietiléterrel vagy benzollal való extrahálásával. A szerves oldószer elpárologtatása után a kívánt 9-aminoalkil-9-aminokarbonilfluorén marad vissza, mely vegyületet, ha kívánatos, kristályosítással vagy sóvá való átalakítással tovább tisztíthatunk. A d) eljárás, azaz az V képletű vegyületnek a HNR2R' képletű aminnal való kondenzációja előnyösen visszafolyató hűtővel ellátott edényben történő forralással (refluxálással), vagy oly módon történik, hogy az V képletű vegyületet nyomás alatt, egy savmegkötő jelenlétében, oldószerben feleslegben levő amin felhasználásával melegítjük. Q jelentése előnyösen halogénatom, mégpedig klóratom. Az V képletű vegyület egy IV képletű vegyületnek egy Br(CH2)nQ képletű alkilezőszerrel, egy inert oldószerben, például toluolban vagy benzolban történő reagáltatásával állítható elő. Az I általános képletű primer vagy szekunder aminok, ha kívánatos, alkilezhetők. A 2. reakcíóvázlat egy ilyen eljárást ismertet, melynél a képletekben n, R1, R2 és R3 jelentése a fenti és X2 jelentése egy lehasítható csoport, például halogénatom. A primer aminok alkilezését, mely a szakemberek számára jól ismert, úgy végezzük, hogy az amint az alkilezőszerrel egy savmegkötőként működő bázis, például nátriumhidrogénkarbonát jelenlétében elegyítjük. A reakció kivitelezése szokásosan egy szerves oldószerben, úgymint toluolban, dimetilszulfoxidban, etilalkoholban vagy metilalkoholban történik. Például egy ilyen eljárás során egy fluorén-származékot, a 9-(3- -aminopropil)-9-cianofluorént körülbelül ekvimolekuláris mennyiségű alkilezőszerrel, allilbromiddal, egy oldószerben, mégpedig benzolban, trietilamin jelenlétében, elegyítjük. A reakcióelegyet körülbelül 50 °C-ra felmelegítjük, és körülbelül két órán át kevertethetjük, miáltal termékként a megfelelő alkilezett aminopropilfluorén-származékot, melynél R2 jelentése allilcsoport, nevezetesen a 9-(3-allilaminopropil)-9-cianofluorént nyerjük. Ha ezt a szekunder amint egy másik alkilezőszerrel tovább alkilezzük, például egy R3X2 általános képletű alkilezőszerrel, melynél R3 jelentése benzilcsoport, akkor a megfelelő tercier amint, a 9-(3-N-allil-N-benzilaminopropil)-9-cianofluorént állíthatjuk elő. Ha a cianocsoportot hidrolizáljuk, ahogyan azt a fentiekben már ismertettük, akkor a megfelelő 9-karboxamid-származékot nyerjük. Számos találmány szerinti vegyület, amellett, hogy igen jó antiaritmiás aktivitással rendelkezik, intermedierként is felhasználható. Például a fenti képletű N-benzil-aminoalkilfluoréneknél egy katalizátor, úgymint palládium katalizátor jelenlétében történő hidrogénezéssel a benzilcsoport lehasítható. Hasonlóképpen az N-metil-aminoalkilfluorének demetilezhetők. Például, ha a 9-(4-N-propil-N-metilaminobutil)-9-cianofluorént egy halogénformiáttal, úgymint fenilklórformiáttal reagáltatjuk, egy karbamát képződik, melyet egy bázissal reagáltatva a megfelelő szekunder amiddá, a 9-(4-N-propilaminobutil)-9-cianofluorénné hidrolizálhatunk. Ez utóbbi vegyület hatásos antiaritmiás aktivitással rendelkezik, valamint más antiaritmiás szerek előállításakor intermedierként is felhasználható. Vizsgálataink szerint az I általános képletű vegyületek észter analógja, vagyis az a vegyület, melynél R1 jelentése C02R8 csoport, ahol az R8 jelentése elilcsoport, szintén rendelkeznek antiaritmiás tulajdonságokkal. Ezek a vegyületek a következő módon állíthatók elő: valamely erős bázissal, például nátriumhidriddel egy Vili általános képletű vegyület anionját képezzük, mely általános képletben az R2 és R3 jelentése nem lehet hidrogénatom, majd ezt az aniont etilklórformiáttal reagáltatjuk. A reakciót előnyösen egy aprotikus oldószerben, például dimetilszulfoxidban végezzük. Ha olyan I képletű vegyületet akarunk előállítani, ahol az R2 és R3 közül az egyik vagy mindkettő jelentése hidrogénatom, akkor először az aminocsoportot egy könnyen lehasítható védőcsoporttal, például metil- vagy benzílcsoporttal kell ellátni, mely csoportok eltávolításával azután a kívánt vegyületet nyerjük. A jelen találmány szerinti vegyületek a 9-aminoalkil szubsztituensben jelenlevő nitrogénatom következtében bázikusak. igy számos savval sót képeznek. A találmány a fenti általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható sóira is vonatkozik, mely sók a szabad bázishoz képest nem mutatnak lényegesen nagyobb toxicitást. A gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sók a találmány szerinti 9-aminoalkilfluorénnek egy savval való reakciójával állíthatók elő. Gyakran használt szervetlen savak a sósav, hidrogénbromid, foszforsav, kénsav, salétromsav, perklórsav és más hasonló savak. Szerves savak, melyekkel gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sók képezhetők, lehetnek például az ecetsav, borostyánkősav, maleinsav, metánszulfonsav, citromsav, fumársav, para-toluol-szulfonsav és más, ezekkel rokon szerves savak. A rövidszénláncú kvaterner ammóniumsók előállíthatok, ha az I általános képletben R2 és R3 jelentése más, mint hidrogénatom. Például egy tercier amint, úgymint a 9-(3-N-metil-N-izopropilaminopropil)-9-aminokarbonilfluorént egy rövidszénláncú 1—6 szénatomos alkilezőszerrel szokásos módon alkilezve, mely alkilezőszer lehet például a metilklorid, etilbromid, n-butil-jodid vagy izohexil-bromid, a megfelelő kvaterner ammóniumsót nyerjük. Az ilyen típusú sók jellegzetesen jól kristályosodó szilárd anyagok és egy oldószerből, például etils 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
