179837. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 9-aminoalkil-fluorén-származékok előállítására
3 179837 4 3. R1 jelentése —CONH2 csoport, 4. R2 jelentése hidrogénatom és R3 jelentése valamely 1—4 szénatomos alkilcsoport, 5. R2 jelentése hidrogénatom és R3 jelentése izopropilcsoport. A legelőnyösebb vegyületek azok, melyeknél a képletben R1 jelentése —CONH2 csoport, n jelentése 3, R2 jelentése hidrogénatom és R3 jelentése izopropilcsoport. A fentiekben már említettük, hogy a jelen találmányhoz tartoznak az I általános képletű vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható sói is, melyek magukba foglalják a kvaterner ammóniumsókat, mégpedig az 1—6 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó alkilezőszerekkel képzett sókat, ahol R2 és R3 jelentése más mint hidrogénatom. Az „1—5 szénatomos alkilcsoport” kifejezés jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, úgymint metil-, etil-, n-propil-, izo-propil-, n-butil-, izo-butil-, terc-butil-, n-pentil-, izo-pentil-, 2-metilbutil- vagy 2-etilbutil-csoport. Előnyösen alkalmazhatóak az 1 — 3 szénatomos alkilcsoportok, úgymint metil-, etil- és izo-propil-csoport. Jellegzetes fenil-(l—3 szénatomos)-alkil-csoport például a benzil-, 2-fenetil- és a 3-fenii-propil-csoport. Az I általános képletű vegyületek előállíthatok úgy, hogy a) egy IT általános képletű amino-alkint redukálunk; b) egy III általános képletű ketont egy R2R3N(CH2)nMgX általános képletű Grignard-reagenssel reagáltatunk, ahol X jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, és ily módon olyan I általános képletű vegyületet állítunk elő, melynél R1 jelentése hidroxicsoport; c) egy TV általános képletű vegyületet egy amino-alkilezőszerrel alkilezünk; d) egy V általános képletű vegyületet, ahol Q valamely lehasítható csoport, egy HNR2R3 általános képletű aminnal kondenzálunk; vagy e) egy I általános képletű vegyületet, melynél R1 jelentése CN-csoport, a megfelelő primer amiddá hidrolizálunk, ahol R' jelentése —CONH2 csoport. A TI általános képletű vegyületeket, melyeknél R1 jelentése hidroxicsoport, úgy állítjuk elő, hogy egy fluoren-9-on vegyületet egy aminoalkinnal erős bázis jelenlétében reagáltatunk, majd egy hidrogénezési reakcióval a megfelelő találmány szerinti 9-aminoalkil-9-hidroxifluorént nyerjük. Ezt az eljárást az 1. reakcióvázlat szemlélteti. Az alkinilezési reakció körülbelül ekvimolekuláris mennyiségű erős bázis és az aminoalkin elegyítésével végezhető. Szokásosan alkalmazott erős bázisok például az alkálifémekkel képzett fémalkilok, melyeknél az alkil rövidszénláncú alkilcsoport, úgymint metillítium, n-butil-lítium, metil-nátrium; alkálifém amidok, úgymint nátriumamid, káliumamid és lítium-diizopropilamin, valamint alkálifém-hidridek, úgymint nátrium- és kálium-hidrid. A reakciónál felhasználható aminoalkinek például a következők lehetnek: 3-metilaminopropin, 4-dietilaminobutin, 4-pirrolidinobutin, 3-izopropilaminopropin és 3-piperidinopropin, valamint 3-terc-butilaminopropin. A reakciót jellegzetesen úgy végezzük, hogy az erős bázist és az aminoalkint egy nem reaktív oldószerben, úgymint dietiléterben, tetrahidrofuránban, toluolban, 1,2-dimetoxietánban vagy xilolban elegyítjük, majd körülbelül —40 °C és —80 =C közötti csökkentett hőmérsékleten egy órán át kevertetjük. Ezután a fluorén-9-on vegyületet hozzáadjuk a hideg reakcióelegyhez, és a kevertetést 0 CC alatti hőmérsékleten körülbelül egy órán át folytatjuk, majd az elegyet körülbelül 30— 80 cC-ra felmeiegítjük, és további 8—16 órán át kevertetjük. Miután a reakció teljesen végbement, a reakcióelegyet vízzel felhígítjuk a megmaradt erős bázis elbontása céljából, és a terméket egy alkalmas, vízzel nem elegyedő oldószerrel, például dietiléterrel vagy benzollal extraháljuk. Az oldószer eltávolítása után, mely történhet például csökkentett nyomáson való elpárologtatással, a megfelelő 9-aminoalkinil-9-(R1)-fluorén-vegyületet nyerjük. Az így előállított II képletű vegyület egy katalizátor, úgymint platina vagy palládium-szén katalizátor jelenlétében történő hidrogénezéssel a megfelelő 9-aminoalkíl-9-(Rl)-f!uorénné átalakítható. Ezt a hidrogénezési reakciót szokásosan egy inert szerves oldószerben, például etilacetátban vagy etilalkoholban végezzük, és ha a hidrogénnyomás körülbelül 4 atm, akkor általában 2— 10 óra alatt a reakció teljesen végbemegy. A reakciót előnyösen —25 =C és 110 C közötti hőmérsékleten, szokásosan szobahőmérsékleten, vagy körülbelül szobahőmérsékleten végezzük. A terméket a katalizátortól legegyszerűbben szűréssel izolálhatjuk, és az oldószert például párologtatással távolíthatjuk el. A termék, ha szükséges, valamely rutin módszerrel, például desztillációval vagy sóvá való átalakítással tovább tisztítható. A 9-aminoaikiI-9-fluorének előállíthatok még fluorén-9-on vegyületnek egy aminoalkil Grignard reagenssel való reakciójával, vagyis a b) eljárás egy változatával. Grignard reakciók jellegzetesen egy éteres oldószerben, úgymint dietiléterben vagy tetrahidrof uránban és — 25 °C és 110 ~C közötti hőmérsékleten mennek végbe. Ha a fluoren-9-on vegyületet egy Grignard reagenssel, például 3-diizopropilaminopropil-magnéziumkIoriddal reagáltatjuk, standard feldolgozás és izolálás után a megfelelő 9-aminoalkii-9-hidroxifluorént, nevezetesen a 9-(3-diizopropiIaminopropil)-9-hidroxifluorént nyerjük. A találmány szerinti vegyületek a c) eljárással is előállíthatok, melynek értelmében egy IV általános képletű vegyületet aminoalkilezünk. A reakciónál valamely VII általános képletű alkilezőszert használunk, mely képletben A egy lehasítható csoportot jelent, úgymint klórvagy jódatomot, azido- vagy metánszulfonil-csoportot. Jellegzetes alkilezőszerek az aminoalkil-halogenidek, például a 3-metilaminopropil-klorid, 3-izopropilaminopropil-bromid, 3-dietilaminopropil-jodid, 3-etilizobutilaminopropil-klorid, 4-izopropiIaminobutiI-jodid és a 3-di-n-hexilaminopropil-bromid. Az alkilezési reakciónál körülbelül ekvimolekuláris mennyiségű IV képletű vegyületet és egy aminoalkil alkilezőszert valamely megfelelő nem reaktív oldószerben, például toluolban vagy benzolban, körülbelül ekvimolekuláris mennyiségű bázis, nátriumamid, lítiumamid, n-butil-lítium, nátrium-metoxid, kálium-terc-butoxid vagy más hasonló bázis jelenlétében elegyítünk. Ha a reakciót körülbelül 30 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten végezzük, az alkilezés normál körülmények között körülbelül 10—12 óra múlva lényegileg teljesen végbemegy, bár a reakció hőmérséklete 150 °C is lehet. Az alkilezett fluorén izolálása legegyszerűbben úgy történik, hogy a reakcióelegyet vízzel felhígítjuk, és a terméket egy vízzel nem elegyedő 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
