179836. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenil-morfán-származékok előállítására
3 179836 4 R1, R2 és R4'jelentése a fenti és R2 nem jelent hidrogénatomot — hidrogénezzük; vagy b) a III általános képletű 2,3-dehidro-5-fenil-morfániumsót — ahol R1, R2 és R4' jelentése a fenti és R2 nem jelent hidrogénatomot — redukáljuk; és c) azokat az 5-fenil-morfán vegyületeket, ahol R3 hidrogénatomtól eltérő jelentésű, úgy állítjuk elő, hogy a III általános képletű 2,3-dehidro-5-fenil-morfáníumsót — ahol R1, R2 és R4' jelentése a fenti — valamely R3-alkilezőszerrel alkilezzük; és a kapott vegyületeket szabad bázis vagy gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós só alakjában izoláljuk. A leírásban és az igénypontokban az R1 szubsztituens jelentései között szereplő „(C,—C,) alkoxicsoport” metoxi-, etoxi- és n-propoxicsoportot jelent. Előnyben részesítjük a metoxicsoportot. R2 és R3 definíciószerűen „(C(—C4) alkilcsoportot”, mint metil-, etil-, n-propil-, izopropil- vagy n-butilcsoportot jelent. Az R4 jelentésének megfelelő „(C[—C4) alkilcsoport” metil-, ugyancsak előnyösen etil-csoportot jelent. A találmány szerinti fenil-morfán vegyületeket az 1. reakcióvázlat értelmében úgy állítjuk elő, hogy egy I általános képletű l-alkil-4-feniI-l,2,5,6-tetrahidropiridint erős bázissal, mint butil-lítiummal vagy fenil-lítiummal, és egy propenil-alkilezőszerrel, mint allil-bromiddal reagáltatva IT általános képletű l-alkil-4-fenil-4-(2-propenil)-l,4,5,6-tetrahidropiridint kapunk. Az utóbbi vegyületet protonleadásra hajlamos savval reagáltatva gyűrűzáródást és ezt kísérőén kettőskötés-áthelyeződést hozunk létre, és így ITI általános képletű 2-alkil-2,3-dehidro-5-fenil-morfániumsót kapunk. A só kettőskötését redukálva a megfelelő V általános képletű 3-szubsztituálatlan fenil-morfánhoz jutunk, míg a 2,3-dehidro-5-fenil-morfániumsó alkilezése a találmány szerinti VI általános képletű megfelelő 3-szubsztituált-feniJ-morfánhoz vezet. Az 1. reakcióvázlatban R1, R2, R3 és R4'jelentése a fenti, X könnyen lehasadó csoportot, és B és M aniont illetve kationt jelent. Megjegyzendő, hogy ha az 1. reakcióvázlatban R1 metoxicsoportot, R2 és R3 hidrogénatomot és R4' metilcsoportot jelent, az előállított vegyüld azonos a Rogers és munkatársai által leírt vegyülettel [J. Med. Chem. 17,1328 (1974)] és prekurzora a hatásos fájdalomcsillapító 2-metil-5-(3-hidroxi-fenil)-morfánnak. A találmány szerinti eljárás a fenil-morfánok előállítására használt korábbi eljárások tökéletesítését jelenti, mivel a termékek kitermelése nagyobb 50%-nál, szemben a régebbi eljárások 10%*nál kisebb kitermelésével. Az eljárás első szakaszában az I általános képletű 4- -fenil-l,2,5,6-tetrahidropiridint erős bázissal és propenil-alkilezőszerrel reagáltatjuk. Szokásosan használt erős bázisok például a kisszénatomszámú fém-alkilek, mint metil-lítium, metil-nátrium-, n-propil-kálium, n-butil-lítium, valamint amidok, mint lítium-diizopropil-amid, nátrium-amid, lítium-dietil-amid, továbbá hidridek, mint nátrium-hidrid. Jellemző propenil-alkilezőszer az allil-bromid, allil-jodid, 2-metil-allil-bromid, 2- -etil-allil-p-toluolszulfonát, 2-n-propil-allil-azid, 2-etenil-allil-jodid, 2-(2-propenil)-allil-azid, 2-(n-pentiI)-allil-bromid és hasonlók. Az I általános képletű 4-fenil-1,2,5,6-tetrahidropiridin alkilezését úgy hajtjuk végre, hogy először a piridinszármazékot körülbelül 1—20 mólfeleslegű erős bázissal reagáltatjuk közömbös szerves oldószerben, mint dietil-éterben, tetrahidrofuránban, dió Kánban, diklór-metánban, benzolban vagy hasonlóban. A reakciót általában 10 °C és —60 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A tetrahidropiridint és az erős bázist alkalmas oldószerben egymással egyszerűen összekeverjük, 10—20 percig keverjük, majd a reakciókeveréket körülbelül ekvimolekuláris vagy fölös menynyiségű propenil-alkilezőszert tartalmazó oldathoz adjuk; az utóbbi oldat előállításához oldószerként alkalmas közömbös oldószert, mint dietil-étert, dioxánt vagy hasonlót használunk. Az alkilező reakció jellemzően mintegy 10 perctől 2 óra hosszat tart, 25 °C és —60 °C közötti hőmérsékleten. A terméket könnyen izolálhatjuk, ha a reakciókeverékhez egyszerűen vizet vagy sóoldatot adunk, a szerves réteget elválasztjuk, majd belőle a szerves oldószert például csökkentett nyomáson való lepárlással eltávolítjuk. A II általános képletű 1- -alkil-4-allil- (vagy 2-alkil-allil- vagy 2-alkenil-allil)-4- -fenil-l,4,5,6-tetrahidropirídin kívánt esetben szokványos módszerekkel, mint desztinációval, kromatográfiáv il vagy egyéb módon tovább tisztítható. A találmány szerinti eljárás következő szakaszában a II általános képletű l-alkil-4-aIIil- (vagy 2-alkil-allilvagy 2-alkenil-allil)-4-feniI-l ,4,5,6-tetrahidropiridint protont leadó savval reagáltatva gyűrűzárást és ezzel járó kettőskötés-áthelyezést hajtunk végre és így III általános képletű 2-alkil-2,3-dehidro-5-fenil-morfániumsót kapunk. A ciklozáció és a kettöskötés-vándorlás számos protondonor savval megvalósítható. Általánosan használt sav a foszforsav, tetrafluor-bórsav, sósav, kénsav, salétromsav, p-toluolszulfonsav és hasonlók. Előnyben részesítjük a foszforsavat. A gyűrűzárási reakciót oldószerben, jellemzően savas oldószerben, mint hangyasavban, ecetsavban, kénsavban, sósavban vagy hasonlókban hajtjuk végre. A használható nem savas oldószerek közé tartozik a dioxán, tetrahidrofurán és N,N-dimetil-formamid. Előnyös oldószer a hangyasav. Az allil-szubsztituált tetrahidropiridint szokásosan fölös mennyiségű protondonor savval, mint foszforsavv.il reagáltatjuk alkalmas oldószerben, mint hangyasavban. A reakciót 0°—50 °C között, általában 20°— 30 CC között hajtjuk végre. A ciklizáció szokásosan mintegy 24—72 óra alatt teljesen végbemegy. Amint azt az 1. reakcióvázlat mutatja, a protonleadó savval végrehajtott gyűrűzárási reakció terméke só, azaz III általános képletű 2-alkil-2,3-dehidro-5-fenil-7-(szubsztituálatlan vagy szubsztituáltj-morfániumsó. E közbenső sótermék könnyen izolálható a reakció oldószerének egyszerű eltávolításával és a só szokványos oldószerekből, mint etil-acetátból, etanolból vagy hasonlókból való átkristályosításával. Tisztított só-terméket úgy is kaphatunk, hogy először a savas reakció keveréket meglúgosítjuk például bázis, mint nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, nátrium-etoxid vagy butil-lítium hozzáadásával és ezzel a III általános képletű 2,3-dehidro-fenil-morfániumsót IV általános képletű szabad bázissá alakítjuk át a 2. reakcióvázlat szerint, ahol Rl, R2 és R4' jelentése a fenti. Az így kapott 3,4-dehidro-fenil-morfán szabad bázis könnyen izolálható a lúgos reakciókeveréknek vízzel nem elegyedő oldószerrel, mint dietil-éterrel vagy kloroformmal való egyszerű extrahálásával és a szerves oldószer lepárlásával. Ha a szabad bázist protont leadó savval reagáltatjuk, a szabad bázis visszaalakul a megfelelő III általános képletű 2,3-dehidro-fenil-morfániumsóvá. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
