179836. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenil-morfán-származékok előállítására
5 179836 6 Az így előállított jellemző 2-alkii-2,3-dehidro-5-fenil-morfániumsók és 2-alkil-3,4-dehidro-5-fenil-morfánok közé tartoznak a következők: 2-metil-2,3-dehidro-5-fenil-morfánium-tetrafluoro-borát ; 2-metil-2,3-dehidro-5-(3-meíoxi-fenil)-7-metil-morfánium-bromid; 2-izopropil-2,3-dehidro-5-(3-etoxi-fenil)-7-etil-morfánium-perklorát; 2-metil-3,4-dehidro-5-fenil-morfán; 2-etil-3,4-dehidro-5-(3-metoxi-fenil)-morfán; 2-izopropil-3,4-dehidro-5-(3-etoxi-fenil)-morfán; 2-nietil-3,4-dehidro-5-(3-metoxi-fenil)-7-etil-morfán; A 3-helyzetben alkilcsoporttal szubsztituált, találmány szerinti fenil-morfánokat 2-szubsztituált-2,3-dehidro-5-fenil-morfániumsók alkilezésével állítjuk elő. Alkilezőszerként R3M általános képletű vegyületeket használunk, ahol R3 (C,—C4) alkilcsoportot és M fémkationt jelent. Szokásosan használt alkilezőszerek például az alkálifém-alkilek, mint metil-lítium, etil-nátrium, n-butil-lítium és rokon fémorganikus vegyületek. További, használható alkilezőszerek az R3-Mg-halogenid általános képletű Grignard-reagensek, mint metil-magnézium-bromid és n-propil-magnézium-jodid, valamint dialkil-kuprátok, például dietil-kuprát. Az alkilezési reakciót előnyösen úgy hajtjuk végre, hogy a megfelelő III általános képletű 2-szubsztituált-2,3-dehidro-5-fenil-(7-szubsztituált vagy szubsztituálat- Ian)-morfániumsót ekvimolekuláris vagy fölös mennyiségű alkilezőszerrel elegyítjük közömbös szerves oldószerben, mint dietil-éterben, diizopropil-éterben, dioxánban, tetrahidrofuránban vagy hasonlókban. A reakció 20°—40 °C-on általában 2—10 óra alatt teljesen lezajlik. A VI általános képletű 2,3-diszubsztituált-5-feni)-(7- -szubsztituált vagy szubsztiíuálatlanj-morfánt úgy izoláljuk, hogy a reakciókeveréket vizes ammónium-klorid-oldattal hígítjuk és a szerves fázist többször vízzel mossuk. A szerves réteget elválasztva és belőle az oldószert lepárolva szilárd vagy olajos terméket kapunk. Kívánt esetben további tisztítást végezhetünk ismert eljárások, mint oszlopkromatográfia, kristályosítás, sóképzés és hasonlók alkalmazásával. A 3-helyzetben szubsztituálatlan, találmány szerinti fenil-morfánokat a ITT általános képletű 2,3-dehidro-5- -fenil-morfániumsó redukciójával állítjuk elő. Például egy sót, mint 2-benzil-2,3-dehidro-5-(3-etoxi-fenil)-7- -etil-morfánium-tetrafluoro-borátot körülbelül ekvimolekuláris vagy fölös mennyiségű redukálószerrel, mint nátrium-bór-hidriddel vagy lítium-alumínium-hidriddel reagáltatva megfelelő telített fenil-morfánhoz, azaz 2-benzil-5-(3-etoxi-fenil)-7-etiI-morfánhoz jutunk. Ilyen 3-szubsztituálatlan fenil-morfánok a fenti 3,4- -dehidro-5-feniI-morfánok katalitikus redukciójával is előállithatók. Például 2-ciklopropil-metil-3,4-dehidro-5-(3-hidroxi-fenil)-7-izobutil-morfánt alkalmas katalizátor jelenlétében hidrogénezve 2-cikIopropil-metil-5- -(3-hidroxi-fenil)-7-izobutil-morfánt kapunk. A katalitikus hidrogénezést jellemzően szerves oldószerben, mint metanolban vagy etanolban hajtjuk végre, szokványos katalizátor, mint Pd/C, Pt, Raney-Ni és hasonlók jelenlétében. Ha a reakciót 20—50 C hőmérsékleten, 2— 5,4 bar hidrogén-nyomással hajtjuk végre, a reakció 1/2—20 óra alatt teljesen végbemegy. A redukált termék a reakciókeverék egyszerű leszűrésével és az oldószer eltávolításával könnyen izolálható. Az igy kapott fenil-morfán-származék kívánt esetben ismert módszerekkel, mint kristályosítással, kromatográfiával és sóképzésscl to\ibb tisztítható. A találmány szerint előállított egyes fenilmorfán-származékok fájdalomcsillapító szerekként, valamint más fenil-morfánokboz vezető közbenső termékekként használhatók. Azokat a találmány szerinti fenil-morfán vegyületeket, melyek a fenilgyűrű 3-helyzetében hidroxil-szubsztituenst tartalmaznak (azaz R1 hidroxilcsoportot jelent), előnyösen a megfelelő 3-metoxi-fenil-morfánból állítjuk elő a metil-éter rész lehasításával. E hasítást általában úgy hajtjuk végre, hogy a 3-metoxi-feníl-morfánt savval, mint hidrogén-bromiddal és ecetsavval, vagy bór-tribromiddal reagáltatjuk. Például fenil-morfánt, mint 2-benzil-3,7-dietil-5-(3-metoxi-fenil)-morfánt hidrogén-bromid és ecetsav keverékében oldhatunk és az oldatot visszafolyatás közben 2—20 óra hosszat forraljuk. Ezután a reakciókeveréket meglúgosítjuk és a terméket oldószerrel, mint dietil-éterrel kivonjuk, majd az oldószer eltávolitása után a megfelelő 3-hidroxi-fenil-morfán-származékhoz, azaz 2-benzil-3,7-dietil-5-(3- -hidroxi-fenilj-morfánhoz jutunk. A találmány szerinti fenil-morfán származékok bázikus természetűek a 2-helyzetű indociklusos aminocsoport jelenléte miatt. E bázikus jelleg következtében a vegyületek számos szerves vagy szervetlen savval könynyen képeznek savaddíciós sót. Az előállított, gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sók a találmány egy másik aspektusát jelentik. E sók alapvetően nem mérgezőek és állatnak, embernek fájdalomcsillapítás céljából adhatók. A találmány szerinti sókat úgy állítjuk elő, hogy a fenil-morfánokat valamely szerves savval, mint ecetsavval, borostyánkősavval, maleinsavval, citromsavval, p-toluolszulfonsavval, benzoesavva), vagy pedig szervetlen savval, mint hidrogén-kloriddal, hidrogén-bromiddal, kénsavval, foszforsavval és hasonlókkal reagáltatjuk. A gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sók általában jól kristályosodnak és szokványos oldószerekből, mint etanolból, vízből, acetonból és hasonlókból átkristályosítva könnyen tisztíthatok. A találmány szerint előállított fenil-morfánszármazékok fájdalomtól szenvedő, kezelésre szoruló állatok (és emberek) számára hasznos fájdalomcsillapító szerekként szolgálnak. A vegyületek fájdalomcsillapító hatékonyságát szokásos biológiai próbákkal mutattuk ki. Az egyik ilyen próba a patkány farok-elrántási teszje. E próbában fénysugár- vagy hőforrást irányítunk a patkány farkára. Az állat fájdalom-küszöbét azzal a latencia-idővel mérjük, mellyel a patkány a farkát a fájdalomforrástól elrántja. A következő táblázat 2. oszlopa egyes találmány szerinti vegyületek azon hatásos szubkután dózisát tünteti fel mg/kg-ban, amely a farok-elrántásban 2 másodperces késést okoz (ED2 sec), a kezeletlen kontroll állatok farok-elrántási idejéhez viszonyítva. A fájdalomcsillapító hatásosság kimutatására szolgáló másik próbában egereknek intraperitoneálisan ecetsavat fecskendezünk be, ami az állatokat vonaglásra készteti. Hatásos fájdalomcsillapító az a szer, amely a vonaglást csökkenti. A következő táblázat 3. oszlopa egyes találmány szerinti vegyületek azon hatásos szubkután vagy orális dózisát tünteti fel mg/kg-ban, amely a kísérleti állatok vonaglását 50%-kal csökkenti (ED50). 5 IC 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
