179804. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-(szubsztituált)amino-3-szubsztituált-tiometil-delta-3-cefém-4-karbonsavak előállítására
17 179804 18 oldat pH-értékét nátriumhidrogénkarbonát hozzáadásával 7,0-re beállítjuk. Ezután elkülönítjük a szerves fázist, vízzel, majd telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, és a szárított szerves fázishoz 2 ml éti lacetáthan oldott 0,1 g p-toluolszulfonsav-monohidrátot adunk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, az így kapott maradékhoz dietilétert adunk, majd a keveréket szűrjük. 0,35 g (77,8% kitermelés) etil-7-amino-3-[5-(l-metil-l,2,3,4-tetrazolil)-tiometil]-A3-cefém-4-karboxilát-p-toluolszulfonsav-sót kapunk finom eloszlású alakban. A termék olvadáspontja 115—122° (bomlással). 27. példa 0,65 g difenilmetil-7-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxi-benzilidénamino)-cefalosporanátot és 0,12 g 5-merkapto-l-metil-lH-tetrazolt 3 ml acelonitrilben feloldunk, az oldathoz 1,2 g acetonitriles bórtrifluorid-oldatot (0,1718 g/g) adunk. Az így kapott elegyet 30 percig 30°-on keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot 5 ml víz és 10 ml etilacetát hozzáadásával feloldjuk. Ezután a vizes fázist elkülönítjük, és 5 ml etilncetáttal mossuk. A vizes oldathoz 5 ml acetont adunk, majd az oldat pH-értékét jeges hűtés közben tömény vizes ammóniaoldat hozzáadásával 4,0-re beállítjuk. A kivált kristályokat kiszűrjük, 2 ml vízzel, majd 5 ml acetonnal mossuk és szárítjuk. 0,25 g (76,7% kitermelés) 7-amino-3-[5-(l-metil-l,2,3,4- -tetrazolil)-tiometil]-A3-cefém-4-karbonsavat kapunk. 28. példa A 27. példában leírt módon járunk el, de az 5-merkapto-l-metíl-lH-tetrazol helyett a megfelelő III általános képletű tiolvegyületeket használjuk. így 75—90%-os kitermeléssel kapjuk az alábbi vegyületeket : 7-amíno-3-[2-(5-metil-l,3,4-tiadiazolil)-tiometil]-A3- -cefém-4-karbonsav, 7-amino-3-[2-( 1,3,4-tiadiazolil)-tiometil]-A3-cefém-4- -karbonsav, 7-amino-3-[5-(l-etil-l,2,3,4-tetrazolil)-tiometil]-A3--cefém-4-karbonsav, 7-amino-3-[5-(l-fenil-l,2,3,4-tetrazolil)-tiometil]-A3- -cefém-4- karbonsav, 7-amino-3-[5-(l-karboxilmetil-l,2,3,4-tetrazolil)-tiometil]-A3-cefém-4-karbonsav, 7-amino-3-[5-(l-metoxikarbonilmetil-l,2,3,4-tetrazolil)-tiometil]-A3-cefém-4-karbonsav, 7-amino-3-[5-(l-karbamoilmetil-l,2,3,4-tetrazolil)-tiometil]-A3-cefém-4-karbonsav, 7-amino-3-[5-(l,2,3,4-tetrazolil)-tiometil]-A3-cefém-4--karbonsav, 7-amino-3-(karboximetil-tiometil)-A3-cefém-4--karbonsav, 7-amino-3-(etoxikarbonilmetil-tiometil)-A3-cefém-4--karbonsav, 7-amino-3-(propiltiometil)-A3-cefém-4-karbonsav, 7-amino-3-(feniltiometil)-A3-cefém-4-karbonsav és 7-araino-3-[5-(l,2,3-triazo!i!)-tioinetil]-A3-cefém-4--karbonsav. 29. példa 1. 2,72 g 7-amino-cefalosporánsavat és 1,16 g 5-merkapto-l-metil-lH-tetrazolt 27 ml ecetsavban szuszpendálunk, majd a szuszpenziót 5,76 g metánszulfonsav hozzáadásával oldattá alakítjuk. Az oldatot 2,5 órán át 50°-on reagáltatjuk. A reakció befejeződése után a reakciókeveréket lehűtjük, és jeges hűtés közben fokozatosan 27 ml vizet adunk hozzá. Ezután a keverék pH-értékét 28 súly%-os vizes ammóniaoldat hozzáadásával 4,0-re beállítjuk. A kivált kristályokat kiszűrjük, 5 ml vízzel, majd 5 ml acetonnal mossuk és szárítjuk. 2,70 g (82,3% kitermelés) 7-amino-3-[5-(l-metil-l,2,3,4-tetrazolil)-tiometil]-A3-cefém-4-karbonsavat kapunk, amelynek olvadáspontja 224—226° (bomlással). IR-spektrum (KBr)cm^1: vc=0 1792, 1610, 1520; MMR-spektrum (D20+CF3C02D) ppm-értékek: 3,58 (2H, s, C2—H2), 3,84 (3H, s, CH3), 4,09 (2H, s, C3—CH2), 4,91 (1H, d, J=5 cps, C6—H), 5,05 (1H, d, J=5 cps, C7—H). 2. A fenti 1. bekezdés szerint járunk el, de metánszulfonsav helyett más savakat alkalmazunk, így a következő eredményeket kapjuk. Hasz-Reakciókörülmények Ki-Sav nált menynyiség, g hőmérséklet, °C idő, óra termelés, °/o Törném kénsav 6,57 50 1,5 84,5 Trifluormetán-szulfonsav 9,0 50 1 87,7 p-T oluolszulfonsav 10,3 50 1,5 78,5 Klórkénsav 3,5 50 1 76,2 Fluorkénsav 3,0 szobahőmérséklet 1,5 84,3 3. A fenti 1. bekezdés szerint kapott reakciókeverékhez a reakció befejeződése után vizes ammóniumacetátoldatot (0,77 g ammóniumacetát/4 ml víz) és 3,3 ml 12 n sósavat adunk, és a reakcióelegyet 2 órán át 15°-on keverjük. Ezután a kivált kristályokat kiszűrjük, 2 x 5 ml acetonnal mossuk és szárítjuk. 2,44 g (67,0% kitermelés) 7-amino-3-[5-(l-metil-l,2,3,4-tetrazolil)-tiometil]-A3- -cefém-4-karbonsav-hidrokloridot kapunk, amelynek olvadáspontja 184—186° (bomlással). IR-spektrum (KBr) cm-1: vc==0 1770, 1710; MMR-spektrum (D20+CF3C02D): azonos a standard mintáéval. 30. példa 0,54 g 7-amino-cefalosporánsavat és 0,25 g 5-merkapto-l-metil-lFí-tetrazolt 80 ml 0,1 n ecetsavas perklórsav-oldatban feloldunk, és az oldatot 2,5 órán át 50—55°-on reagáltatjuk. A reakció befejeződése után az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot 10 ml vízben feloldjuk. Az így kapott vizes oldathoz jeges hűtés közben tömény vizes ammóniaoldatot csepegtetünk, majd az oldat pH-értékét 3,5-re beállítjuk, és az oldatot még 15 percig keverjük. A kivált kristályokat kiszűrjük, 2 ml vízzel, majd 3 ml metanollal mossuk, és szárítjuk. 0,53 g 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
