179804. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-(szubsztituált)amino-3-szubsztituált-tiometil-delta-3-cefém-4-karbonsavak előállítására
19 179804 20 (80,8% kitermelés) 7-amino-3-[5-(l-metil-l,2,3,4-tetrazolil)-tiometil]-A3-cefém-4-karbonsavat kapunk, amelynek olvadáspontja 224—226° (bomlással). A termék f fiés MMR-spektruma a standard mintáéval azonos. 31. példa 1,36 g 7-amino-cefalosporánsavat és 0,58 g 5-merkapto-l-metil-lH-tetrazolt 13,5 ml ecetsavban szuszpendálunk, a szuszpenzióhoz 3,9 g vízmentes ón(IV)-kloridot adunk, és így oldattá alakítjuk. Az oldatot 1,5 órán át 50°-on reagáltatjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékhoz 10 ml vizet és jeges hűtés közben 28 súly%-os vizes ammóniaoldatot adunk, és így a pH-értéket 7,5-re beállítjuk. A kivált kristályokat kiszűrjük, 5 ml vízzel, majd 5 ml acetonnal mossuk és szárítjuk. 1,28 g (78,0% kitermelés) 7-amino-3-[5-(l-metil-l,2,3,4-tetrazolil)-tiometil]-A3-cefém-4- -karbonsavat kapunk. 32. példa 0,27 g 7-amino-cefalosporánsavat és 0,12 g 5-merkapto-l-metil-lH-tetrazolt 3 ml ecetsavban szuszpendálunk, és a szuszpenziúhoz 1,36 g vízmentes cinkkloridot adva, azt oldattá alakítjuk. Az oldatot 4 órán át 50°-on reagáltatjuk, majd 3 ml vízzel hígítjuk. Az oldat pH-értékét jeges hűtés közben hozzáadott 28 súly%-os vizes ammóniaoldattal 3,8-ra beállítjuk. A kivált kristályokat kiszűrjük, 2 ml 0,1 n sósavval, 2 ml vízzel, majd 1 ml acetonnal mossuk és szárítjuk. 0,26 g (79,2% kitermelés) 7-amino-3-[5-(l-metil-l,2,3,4-tetrazolil)-tiometil]-A3- -cefém-4-karbonsavat kapunk. A termék IR-, MMR-spektruma és olvadáspontja a standard mintáéval azonos. Ha cinkklorid helyett 3,2 g cinkbromidot használunk, akkor a kitermelés 77,3%. 33. példa 1,36 g 7-amino-cefalosporánsavat és 0,58 g 5-merkapto-l-metil-lH-tetrazolt 15 ml ecetsavban szuszpendálunk, a szuszpenzióhoz 0,48 g metánszulfonsavat adunk, és így a szuszpenziót oldattá alakítjuk. Az oldathoz 6,80 g vízmentes cinkkloridot adunk, és az így kapott keveréket 50°-on 4 órán át reagáltatjuk. A reakció befejeződése után a reakciókeveréket 15 ml vízzel hígítjuk, majd a pH-értékét jeges hűtés közben 28 súly%-os vizes ammóniaoldat hozzáadásával 3,8-re beállítjuk. A kivált kristályokat kiszűrjük, 10 ml 0,1 n sósavval, 10 ml vízzel, majd 5 ml acetonnal mossuk és szárítjuk. 1,35 g (82,3% kitermelés) 7-amino-3-[5-(l-metil-l,2,3,4- -tetrazolil)-tiometil]-A3-cefém-4-karbonsavat kapunk. A termék IR- és MMR-spektruma, valamint olvadáspontja a standard mintáéval azonos. 34. példa 0,305 g difenilmetil-7-amino-cefalosporanát-p-toluolszulfonsav-sót és 0,058 g 5-merkapto-l-metil-lH-tetrazolt 5 ml ecetsavban szuszpendálunk, és a szuszpenzióhoz 0,45 g trifluormetánszulfonsavat adva, a szuszpenziót oldattá alakítjuk. Az oldatot 50°-on 1,5 órán át reagáltatjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékhoz 2,5 ml vizet és 2,5 ml acetont adunk, és az így kapott elegyet jeges hűtés közben 30 percig keverjük. Ezután a reakciókeverékhez 28 sűly%-os vizes ammóniaoldatot adunk, és így a pH- értékét 4,0-re beállítjuk. A kivált kristályokat kiszűrjük, 3 ml vízzel, majd 3 ml acetonnal mossuk és szárítjuk. 0,127 g (77,2% kitermelés) 7-amino-3-[5-(l-metiI-l,2,3,4-tetrazolil)-tiometil]-A3-cefém-4-karbonsavat kapunk. A termék ÍR- és MMR-spektruma, valamint olvadáspontja a standard mintáéval azonos. 35. példa 0. 796.g nátrium-7-(2-hidroxi-benzilidénamino)-cefalosporanátot és 0,232 g 5-merkapto-l-metil-lH-tetrazolt 8 ml ecetsavban szuszpendálunk, a szuszpenzióhoz 1,80 g trifluormetánszulfonsavat adunk, és így a szuszpenziót oldattá alakítjuk. Az oldatot szobahőmérsékleten 3 árán át reagáltatjuk. Ezután a reakciókeverékhez jeges hűtés közben 1 ml vizet és 1,5 ml 12 n sósavat adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. A kivált kristályokat kiszűrjük, 2 x 1 ml ecetsavval és 2x3 ml acetonnal mossuk és szárítjuk. 0,503 g (69,0% kitermelés) 7-amino-3-[5-(l-metil-l,2,3,4-tetrazolil)-hometil]-A3-cefém-4-karbonsav-hidrokloridot kapunk. A termék IR- és MMR-spektruma, valamint olvadáspontja a standard mintáéval azonos. 36. példa 1. 6,8 ml acetonitrilhez fokozatosan 0,58 g trifluormetánszulfonsavat csepegtetünk, és az oldathoz 0,58 g 5-merkapto-l-metil-lH-tetrazoIt, majd 1,36 g 7-amino-cefalosporánsavat adunk, így oldatot kapunk. Az oldatot 30°-ra felmelegitjük, ezen a hőmérsékleten a reakció 60 perc alatt végbemegy. Ezután a reakciókeveréket jéggel lehűtjük, és fokozatosan 5,7 ml vizet adunk hozzá. Az oldat pH-értékét 28 súly%-os vizes ammóniaoldattal 3,9-re beállítjuk, és az oldatot a fenti hőmérsékleten 2 órán át keverjük. A kivált kristályokat kiszűrjük, 2 x 1 ml vízzel és 2 x 1 ml acetonnal mossuk és szárítjuk. 1,50 g (91,5%-os kitermelés) 7-amino-3-[5-(l-metil-l,2,3,4-tetrazolil)-tiometil]-A3-cefém-4-karbonsavat kapunk. A termék IR- és MMR-spektruma, valamint olvadáspontja a standard mintáéval azonos. 2. Ugyanezt a reakciót végezzük el, mint fent, és a reakciókeverékhez jeges hűtés közben 0,84 ml 12 n sósavat, majd 0,68 ml vizet csepegtetünk. Az így kapott elegyet 3 órán át keverjük, a kivált kristályokat kiszűrjük, 2x2 ml acetonitrillel és 2x3 ml acetonnal mossuk és szárítjuk. 1,64 g (90,0% kitermelés) 7-amino-3-[5-(l-metil-l,2,3,4-tetrazolil)-tiometil]-As-cefém-4-karbonsav-hidrokloridot kapunk. A termék IR- és MMR-spektruma, valamint olvadáspontja a standard mintáéval azonos. 3. Ha a fenti 1. bekezdésben az acetonitrilt propionitrillel helyettesítjük, akkor a kitermelés 88,4%. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
