179804. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-(szubsztituált)amino-3-szubsztituált-tiometil-delta-3-cefém-4-karbonsavak előállítására
15 179804 16 MMR-spektrum (D20+CF3C00D) ppm-értékek: 3,80 (2H, s, C2—H2), 4,35 (2H, Abq J= 10 cps, C3—CH2), 5,19—5,24 (2H, m, C6—H, C7—H). 22. példa A 16. példában leírt módon 5,4 g 7-amino-cefalosporánsavat reagáltatunk 2,4 g etil-tioglikoláttal, és az így kapott reakcióoldatot a 16. példában leírt módon kezeljük. 5,4 g (82,2% kitermelés) 7-amino-3-(etoxikarbonil-metíl-tiometil)-A3-cefém-4-karbonsavat kapunk, amelynek olvadáspontja 208—210° (bomlással). IR-spektrum (KBr) cm-1: vc=0 1800,1715,1610,1520; MMR-spektrum (D20+CF3C00D) ppm-értékek: 1,29 (3H, t J=7 cps, — CH2CH3), 3,41 (2H, s, —C772COOEt), 3,74 (2H, s, C2—H2), 3,85, 3,95 (2H, Abq J=7 cps, C3—CH2), 4,20 (2H, q J=7 cps, —CH2CH3), 5,16 (1H, d J=5 cps, C6—H), 5,33 (1H, d J=5 cps, C7—H). A fentiekben leírt módon 2,72 g 7-amino-cefaIosporánsavat reagáltatunk 1,0 g tioglikolsavval, így 2,5 g (80,1% kitermelés) 7-amino-3-(karboximetil-tiometil)-A3-cefém-4-karbonsavat kapunk, amelynek olvadáspontja 193—196° (bomlással). IR-spektrum (KBr) cm~1 : vc_0 1775, 1695,1610,1510; MMR-spektrum (D20+CF3C00D) ppm-értékek: 3,41 (2H, s, ^C772COOH), 3,71 (2H, s, C2— H2), 3,59, 4,04 (2H, ABq J= 14 cps, C3—CH2), 5,10 (1H, d J=5 cps, C6—H), 5,25 (1H, d J=5 cps, C7—H). 23. példa" 0,54 g 7-ámino-cefalosporánsavat és 0,36 g 5-merkapto-l-(ß-aminoetil)-lH-tetrazol-hidrokloridot 2 ml vízmentes acetdnitrilben szuszpendálunk, a kapott szuszpenzióhoz 0—5°-on 0,57 g bórtrifluoridot tartalmazó 3,6 ml acetonítrilt adunk, és így a szuszpenziót oldattá alakítjuk. Az oldatot 2,5 órán át 25°-on reagáltatjuk, majd az'l. példában leírt módon kezeljük. 0,56 g (7§,8% kitermelés) 7-amino-3-{5-[l-(2-amino-etil)-1,2,3,4-tetrazolil]-tiometil}-A3-cefém-4-karbonsavat kapunk, amelynek olvadáspontja 204—207° (bomlással). IR:spektrum (KBr) cm_l:ivc=0 1790, 1610, 1525; MMR-spektrum (D20+CF3C00D) ppm-értékek: 3,67 (2H, t J=6 cps, —C7/2NH2), 3,80 (2H, s, C2—H2), 4,29, 4,31 (2H, ABq J=14 cps, C3—CH2), 4,80 (2H, t N=N J=6 cps, XN—CH2), 5,13 (1H, d J=5 cps, N-< C6—H), 5,26 (1H, d J=5 cps, C7—H). 24. példa 1. 0,40 g nátrium-7-(2-hidroxí-benzilidénamino)-cefalosporanátot és 0,12 g 5-merkapto-l-metil-lH-tetrazolt 3 ml ecetsavban szuszpendálunk, az így kapott szuszpenzióhoz 0,70 g bórtrifluorid-ecetsav-komplexet adunk, és így a szuszpenziót oldattá alakítjuk. Az oldatot 5 órán át szobahőmérsékleten reagáltatjuk. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és 5 ml aceton és 5 ml víz hozzáadásával a maradékot feloldjuk. Az így kapott oldat pH-értékét nátriumhidrogénkarbonát-por fokozatos hozzáadásával 7,0-re beállítjuk. A kivált kristályokat kiszűrjük, 1 ml vízzel, majd 2 ml acetonnal mossuk és szárítjuk. 0,42 g (92% kitermelés) nátrium-7-(2-hidroxi-benzilidénamino)-3-[5-(l-metil-l,2,3,4-tetrazolil)-tiometil]-A3-cefém-4-karboxilátot kapunk. IR-spektrum (KBr) cm-1: vc=0 1760, 1625, 1595; MMR-spektrum (d6-DMSO+D20) ppm-értékek: 3,75 (2H, s, C2—H2), 3,95 (3H, s, phi—CH3), 4,1 — 4,40 (2H, m, C3—CH2), 5,27 (1H, d, C5—H), 5,50 (1H, d, C6—H), 6,85 — 7,57 (4H, m, aromás proton), 8,18 (lH,s, —CH=N—). Ha a bórtrifluorid-ecetsav-komplexeket más bórtrifluorid-komplexekkel helyettesítjük, akkor a következő eredményeket kapjuk: bórtrifluorid-dietiléter-komplex: kitermelés 93,0%, bórtrifluorid-dibutiléter-komplex: kitermelés 89,0%. 2. 0,39 g nátrium-7-(2-hidroxi-benzilidénamino)-3-[5- -(l-metil-l,2,3,4-tetrazolil)-tiometil]-A3-cefém-4-karboxilátot (az 1. bekezdés szerint előállítva) 3 ml 4 n sósav és 3 ml dietiléter elegyében 1 órán át keverünk. A vizes fázist elkülönítjük, és 2 x 3 ml dietiléterrel mossuk, majd a pH-értékét jeges hűtés mellett tömény vizes ammóniaoldat hozzáadásával 3,7-re beállítjuk. A kivált kristályokat kiszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. 0,23 g (82,1% kitermelés) 7-amino-3-[5-( 1 -metil-1,2,3,4-tetrazolil)-tiometil]-A3-cefém-4-karbonsavat kapunk. A termék olvadáspontja, IR- és MMR-spektruma a standard mintáéval azonos. 25. példa 0,40 g nátrium-7-(2-hidroxi-benzilidénamino)-cefalosporanát, 0,12 g 5-merkapto-l-metil-l,2,3,4-tetrazol és 5 ml acetonitril keverékéhez jeges hűtés közben 0,2 g bórtrifluoridot adunk. Az így kapott keveréket 1 órán át szobahőmérsékleten reagáltatjuk, és az oldószert ezután csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot 5 ml víz és 5 ml aceton hozzáadásával feloldjuk, az oldathoz nátriumhidrogénkarbonátot adunk, és így az oldat pH-értékét 7,0-re beállítjuk. A kivált kristályokat kiszűrjük, 1 ml vízzel, majd 2 ml acetonnal mossuk és szárítjuk. 0,43 g (94,3% kitermelés) nátrium-7-(2-hidroxi-benzilidénamino)-3-[5-(l-metil-l,2,3,4-tetrazolil)-tiometil]-A3-cefém-4-karboxilátot kapunk. 26. példa 0,44 g etil-7-(3,5-di-terc-butiI-4-hidroxi-benzilidénamino)-cefalosporanátot és 0,10 g 5-merkapto-l-metil- lH-tetrazolt 2 ml acetonitrilben feloldunk. Az így kapott oldathoz jeges hűtés közben 1,0 g acetonitriles bórtrifluorid-oldatot (0,1718 g/g) adunk, és az így kapott elegyet szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük. A reakció befejeződése után az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékhoz 10 ml etilacetátot, majd 5 ml vízben oldva 0,13 g p-tolyolszulfonsav-monohidrátot adunk, és így a maradékot feloldjuk. A kapott oldatot jeges hűtés közben 3Ö percig keverjük. A vizes réteget elkülönítjük, 5 ml etilacetátot adunk hozzá, majd az 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
