179804. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-(szubsztituált)amino-3-szubsztituált-tiometil-delta-3-cefém-4-karbonsavak előállítására
9 179804 10 / / 5. példa 2,72 g 7-amino-cefalosporánsavat és 1,33 g 2-metiI-5- -merkapto-l,3,4-tiadiazolt 27 ml ecetsavban szuszpendálunk, az így kapott szuszpenzióhoz 9,94 g bórtriíluorid-dietiléter-komplexet adunk, és így a szuszpenzíót oldattá alakítjuk. Az oldatot 30 percig 55°-on melegítve reagáltatjuk, és a 4. példában leírtak szerint kezeljük. 2,96 g (86,1% kitermelés) 7-amino-3-[2-(5-metil-l,3,4- -tiadiazolil)-tiometil]-A3-cefém-4-karbonsavat kapunk, amelynek olvadáspontja 199—200° (bomlással). IR-spektrum (KBr) cm-1: vc=0 1790, 1610, 1520; MMR-spektrum (D20+CF3C02D) ppm-értékek: 3,88 (3H, s, —CH3), 3,75 (2H, s, C2—H2), 4,33, 4,6Í (2H, ABq J=14 cps, C3—CH2), 5,20 (2H, m, C6—H, Cr-H). 6. példa 2,72 g 7-amino-cefalosporánsavat és 1,00 g 5-merkapto-l,2,3-triazolt 27 ml ecetsavban szuszpendálunk, az így kapott szuszpenzióhoz 9,64 g bórtrifluorid-dietiléter-korhplexet adunk, és így a szuszpenziót oldattá alakítjuk. Az oldatot 1 órán át 55°-on melegítve reagáltatjuk, és a 4. példában leírtak szerint kezeljük. 2,56 g (82,1% kitermelés) 7-amino-3-[5-(i,2,3-triazolil)-tiometil]-A3-cefém-4-karbonsavat kapunk, amelynek olvadáspontja 209° (bomlással). IR-spektrum (KBr) cm“1: vc=0 1800, 1610, 1520; MMR-spektrum (D20+CF3C02D) ppm-értékek: 5,79 _ 4,45 (4H, m, C2—H2, C3—CH2), 5,15 (1H, d J=5 cps, C6H), 5,28 (1H, d J=5 cps, C7—H), 8,28 (1H, s, C—H a triazolil-csoportban). 7. példa 1,0 g 7-amino-cefalosporánsavat és 0,55 g 2-merkapto-benzimidazolt 5 ml ecetsavban szuszpendálunk, az így kapott szuszpenzióhoz 2,0 g bórtrifluorid-dietiléter-komplexet adunk, és így a szuszpenziót oldattá alakítjuk. Az oldatot 2 órán át 50°-on melegítve reagáltatjuk, és a 4. példában leírt módon kezeljük. 1,0 g (75,2% kitermelés) 7-amino-3-[2-(benzimidazolil)-tiometil]-A3-cefém-4-karbonsavat kapunk, amelynek olvadáspontja 230°, vagy ennél magasabb. IR-spektrum (KBr) cm“1: vc=0 1800, 1620, 1530; MMR-spektrum (D20+CF3C02D) ppm-értékek: 3,93 (2H, s, C2—H2), 4,76, 4,44 (2H, ABq J=12 cps, C3—CH2), 5,20 — 5,32 (2H, m, C7—H, C6—H), 7,65 (4H, m, fenil). 8. példa 1,10 g 7-amino-cefalosporánsavat és 0,305 g propántiolt 10 ml ecetsavban szuszpendálunk, az így kapott szuszpenzióhoz 2,0 ml bórtrifluorid-ecetsav-komplexet (BF3-tartalom kb. 40 súly%, fajsúly 1,351) adunk, és így a szuszpenziót oldattá alakítjuk. Az oldatot 1 órán át 50°-on melegítve reagáltatjuk, majd a 4. példában leírt módon kezeljük. 0,98 g (84,3% kitermelés) 7-amino-3- -propiltiometil-A3-cefém-4-karbonsavat kapunk, amelynek olvadáspontja 215°, vagy ennél magasabb. IR-spektrum (KBr) cm *: vc==0 1795, 1610, 1520; MMR-spektrum (D20+CF3C02D) ppm-értékek: 0,95 (3H, t J=7 cps, —CH2CH2CH3), 1,59 (2H, m, —CH3C//2CH3), 2,52 (2H, t J=7 cps, —CH2CH2CH3), 3,66 (2H, s, C2—H2), 3,77 (2H, s, C3—CH2), 5,10 (1H, d J=6 cps, C6—H), 5,27 (1H, d J=6 cps, C7—H). 9. példa A_8. példában leírt eljárást követjük, azzal az eltéréssel, hogy a propántiol helyett 0,44 g tiofenolt alkalmazunk, így 1,08 g (83,1% kitermelés) 7-amino-3-feniltiometil-A3-cefém-4-karbonsavat kapunk, amelynek olvadáspontja 235°, vagy ennél magasabb. IR-spektrum (KBr) cm-1: vc=0 1785, 1610, 1520; MMR-spektrum (D20+CF3C00D) ppm-értékek: 3,52 (2H, s, C2—H2), 4,35, 3,79 (2H, ABq J=14 cps, C3—CH2), 5,01 (2H, m, C6—H, C7—H), 7,30 (5H, m, fenil). 10. példa 4,81 g 7-amino-cefalosporánsav-p-toluolszulfonsav-só-dihidrátot és 1,16 g 5-merkapto-l-metil-lH-tetrazolt 50 ml ecetsavban szuszpendálunk, az így kapott szuszpenzióhoz 7,10 g bórtrifluorid-dietiléter-komplexet adunk, és így a szuszpenziót oldattá alakítjuk. Az oldatot 1 órán át 55°-on melegítve reagáltatjuk, majd a 4. példában leírt módon kezeljük. 2,49 g (77,3% kitermelés) 7-amino-3-[5-(l -metil-1,2,3,4-tetrazolil)-tiometil]-A3-cefém-4-karbonsavat kapunk. A termék IR-spektruma, MMR-spektruma és olvadáspontja a standard mintáéval azonos. 11. példa 5,80 g (lR)-7-amino-3-acetoximetil-A3-cefém-4-karbonsav-l-oxidot és 4,66 g 5-merkapto-l-metil-lH-tetrazolt 50 ml vízmentes acetonitrilben szuszpendálunk, az így kapott szuszpenzióhoz 15,4 g bórtrifluorid-ecetsav-komplexet (a BF3-tartalom kb. 40 súly%) adunk, és így a szuszpenziót oldattá alakítjuk. Az oldatot 12 órán át 20°-on reagáltatjuk, az így kapott reakcióoldatot jéggel lehűtjük, 50 ml vizet adunk az oldathoz, és a pH-értékét 28%-os vizes ammóniaoldattal 4,0-re beállítjuk. A kivált kristályokat kiszűrjük, 5 ml vízzel, majd 5 ml acetonnal mossuk és szárítjuk. így 5,28 g nyers, kristályos terméket kapunk. A nyers kristályokat 25 ml 2 n sósav és 25 ml metanol keverékében feloldjuk, az oldatot szénnel kezeljük, és a pH-értékét 28%-os vizes ammóniaoldattal 4,0-re beállítjuk. A kivált kristályokat . kiszűrjük, mossuk és szárítjuk. 5,05 g (76,4% kitermelés) 7-amino-3-[5-(l-metil-1,2,3,4-tetrazolil)-tiometil]-A3- -cefém-4-karbonsavat kapunk. A termék IR- és MMR- spektruma, valamint olvadáspontja a standard mintáéval azonos. 12. példa 1,1 g 7-amino-cefalosporánsavat és 0,46 g 5-merkapto-1-metil-lH-tetrazolt 5,5 ml bórtrifluorid-ecetsav-komp-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
