179804. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-(szubsztituált)amino-3-szubsztituált-tiometil-delta-3-cefém-4-karbonsavak előállítására

11

179804

12

lexben (a BF3-tartalom kb. 40 sùly%, a fajsúly 1,351) feloldunk, és az oldatot 1 órán át 50°-on melegítve reagáltatjuk. A reakció befejeződése után a reakcióoldathoz 5 ml vizet és 5 ml acetont adunk, é az oldat pH- értékét jeges hűtés közben 28%-os vizes ammóniaoldattal 4,0-re beállítjuk. A kivált kristályokat kiszűrjük, 2 ml vízzel, majd 2 ml acetonnal mossuk és szárítjuk.

1,02 g (76,7% kitermelés) 7-amino-3-[5-(l-metil-l,2,3,4- -tetrazolil)-tiometil]-A3-cefém-4-karbonsavat kapunk. A termék IR- és MMR-spektruma, valamint olvadáspontja a standard mintáéval azonos.

13. példa

0,47 g etil-7-amino-cefalosporanát-p-toluoIszuIfonsav-sót és 0,12 g 5-merkapto-l-metil-lH-tetrazolt

4,7 ml acetonitrilben feloldunk, az oldathoz 0,4 ml bórtrifluorid-ecetsav-komplexet (a BF3-tartalom kb. 40 súly%) adunk, és az így kapott oldatot szobahőmérsékleten 7 órán át reagáltatjuk. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot 5 ml metilénklorid és 5 ml víz hozzáadásával feloldjuk. Az oldat pH-értékét jeges hűtés közben nátriumhidrogénkarbonáttal 7,0-re beállítjuk, a szerves fázist elkülönítjük, vízzel mossuk, és vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk. Az így kapott szerves fázishoz 1 ml metanolban oldott 0,19 g p-toluolszulfonsav-monohidrátot adunk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékhoz dietilétert adunk, és az oldhatatlan részeket kiszűrjük. így 0,44 g (83,3% kitermelés) etil-7-amino-3-[5-(l-metil-l,2,3,4-tetrazolil)-tiometiI]-A3-cefém-4-karboxiIát-p-toluolszulfonsav-sót kapunk, amelynek olvadáspontja 115—122° (bomlással). IR-spektrum (KBr) cm-1: vc=0 1790, 1715; MMR-spektrum (CDC13) ppm-értékek:

1,23 (3H, t J=6 cps, —CH2—CH3), 2,30 (3H, s, —C6H4—CH3), 3,45 (2H, s, C2—H2), 3,81 (3H, s,

^)N—CH3), 4,30, 4,04 (2H, ABq J=10 cps, C3—CH2),

4,95 (2H, m, C7—H, C6—H), 7,01, 7,59 (4H, ABq J=8 cps ^>C6H4), 8,37 (2H, br, —Npy.

14. példa

0,30 g difenilmetil-7-amino-cefalosporanát-p-toluolszulfonsav-sót és 0,06 g 5-merkapto-l-metil-lH-tetrazolt

3,0 ml acetonitrilben szuszpendálunk, az így kapott szuszpenzióhoz 0,2 ml bórtrifluorid-dietiléter-komplexet (a fajsúly 1,125) adunk, és így a szuszpenziót oldattá alakítjuk. Az oldatot éjszakán át szobahőmérsékleten reagáltatjuk. Ezután a reakcióoldatból az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékhoz 2 ml vizet és 2 ml acetont adunk, majd az oldatot 30 percig jeges hűtés mellett keverjük. Az oldat pH-értékét 28%-os vizes ammóniaoldat hozzáadásával 4,0-re beállítjuk, a kivált kristályokat kiszűrjük, 3 ml vízzel, majd 3 ml acetonnal mossuk és szárítjuk. 0,13 g (80,6% kitermelés) 7-amino-3-[5-(l-metil-l,2,3,4-tetrazolil)-tiometil]-A3-cefém-4-karbonsavat kapunk. A termék IR- és MMR-spektruma, valamint olvadáspontja a standard mintáéval azonos.

1,1 g 7-amino-cefalosporánsavat és 0,61 g l-etil-5- -merkapto-l,2,3,4-tetrazol-nátriumsót 11 ml ecetsavban szuszpendálunk, a kapott szuszpenzióhoz 1,7 g bórtrifluorid-dietiléter-komplexet adunk, és így a szuszpenziót oldattá alakítjuk. Az oldatot 2 órán át 50°-on melegítve reagáltatjuk. A reakció befejeződése után a reakcióoldatot a 4. példában leírt módon kezeljük, így 1,20 g (86,8% kitermelés) 7-amino-3-[5-(l-etil-l,2,3,4-tetrazolil)-tiometil]-A3-cefém-4-karbonsavat kapunk, amelynek olvadáspontja 201—203° (bomlással).

IR-spektrum (KBr) cm-1: vc==0 1785, 1610, 1530; MMR-spektrum (D20+CF3C02D) ppm-értékek:

1,55 (3H, t J=7 cps, —CH2—CH3), 3,81 (2H, s, C2— H2), 4,35 (2H, s, C3—CH2), 4,42 (2H, q J=7 cps, —CH2—CHj), 5,15 (1H, d J=5 cps, C6—H), 5,28 (1H, d J==5 cps, C7—H).

15. példa

16. példa

2,72 g 7-amino-cefalosporánsavat és 1,16 g 5-merkapto-l-metil-lH-tetrazolt 14 ml vízmentes acetonitrilben szuszpendálunk, a szuszpenzióhoz 2,0 g bórtrifluoridot adunk —5—F5°-on, és így a szuszpenziót oldattá alakítjuk. Az oldatot 1 órán át 30°-on melegítve reagáltatjuk, majd az 1. példa 1. bekezdésében leírt módon kezeljük. 3,08 g (93,9% kitermelés) 7-amino-3- -[5-( 1 -metil-1,2,3,4-tetrazolil)-tiometil]-A3-cefém-4-karbonsivat kapunk. A termék IR- és MMR-spektruma és olvadáspontja a standard mintáéval azonos.

17. példa

2,72 g 7-amino-cefalosporánsavat és 1,33 g 2-metil-5- -merkapto-l,3,4-tiadiazolt 14 ml nitrometánban szuszpendálunk, az így kapott szuszpenzióhoz 0—8°-on 3,5 g bórtrifluoridot adunk, és így a szuszpenziót oldattá alakítjuk. Az oldatot 2 órán át szobahőmérsékleten reagáltatjuk, majd az így kapott reakcióoldatot lehűtjük. 15 ml vízzel hígítjuk, és a pH-értékét jeges hűtés közben 28%-os vizes ammóniaoldattal 4,0-re beállítjuk. A kivált kristályokat kiszűrjük, 5 ml vízzel, majd 5 ml acetonnal mossuk és szárítjuk. 2,97 g (86,3% kitermelés)

7-amino-3-[2-(5-metil-l,3,4-tiadiazolil)-tiometil]-A3- -cefém-4-karbonsavat kapunk. A termék IR- és MMR- spektruma, valamint olvadáspontja a standard mintáéval azonos.

18. példa

10,0 g 7-amino-cefalosporánsavat és 4,34 g 5-merkapto-l,3,4-tiadiazolt 30 ml vízmentes acetonitrilben szuszpendálunk, a kapott szuszpenzióhoz 0—5°-on

8,00 g bórtrifluoridot és 50 ml vízmentes^ acetonitrilt adunk, és így a szuszpenziót oldattá alakítjuk. Az oldatot 2,5 órán át 25°-on reagáltatjuk, majd az 1. példa

1. bekezdésében leírt módon kezeljük. 10,7 g (88,4% kitermelés) 7-amino-3-[5-(l ,3,4-tiadiazolil)-tiometil]-A3- -cefém-4-karbonsavat kapunk, amelynek olvadáspontja 202—204° (bomlással).

IR-spektrum (KBr) cm-1: vc=0 1790, 1610, 1530;

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

6