179804. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-(szubsztituált)amino-3-szubsztituált-tiometil-delta-3-cefém-4-karbonsavak előállítására

7

179804

8

val jeges hűtés közben 4,0-re beállítjuk. A kivált kristályokat kiszűrjük, 5 ml vízzel, majd 5 ml acetonnal mossuk és szárítjuk. 3,00 g (91,5% kitermelés) 7-amino-3- [5-(l-metil-l,2,3,4-tetrazolil)-tiometil]-A3-cefém-4-karbonsavat kapunk, amelynek olvadáspontja 224—226° (bomlással).

IR-spektrum (KBr) cm"1: vc=0 1792, 1610, 1520; MMR-spektrum (D20+CF3C02D) ppm-értékek:

3,58 (2H, s, C2H2), 3,84 (3H, s, ^N—CH3),

4,09 i 2H, s, C3CH2), 4,91 (1H, d J=5 cps, C6—H),

5,05 <1H, d, J=5 cps, C7—H).

5 2. Ha a fenti 1. műveletben a bórtrifluorid-dietiléter-komplexet más bórtrifluorid-komplexekkel helyettesítjük, akkor az alábbi táblázatban részletezett eredményeket kapjuk.

Sorszám

Bórtrifluorid-komplex

Reakció körülmények

Kitermelés,

°/o

megnevezés

BF3-tartalomf

súiyszázalék

mennyiség,

g

í.

Ecetsav-komplex

kb. 40

6,8

50°, 2 óra

82,5

2.

Fenol-komplex

kb. 25

10,9

50°, 2 óra

77,5

3.

Di-n-butiléter-komplex

kb. 34

6,0

50°, 2 óra

88,7

4.

Ecetsav-komplex

kb. 40

12,4

0—5°, 8 óra

90,5

3. Ha a fenti 1. műveletben az acetonitrilt propionitrillel helyettesítjük, akkor a kitermelés 87,8%.

4. Ha a fenti 1. műveletben acetonitril helyett szulfolánt használunk, akkor a kitermelés 90,5%, ha a reakciót 10 órán át 20°-on végezzük.

5. Az 1. bekezdés szerint járunk el, a reakcióoldathoz jeges hűtés közben 1,25 ml 12 n sósavat adunk, és a reakcióelegyet 2 órán át keverjük, majd a kivált kristályokat kiszűrjük, kétszer 5 ml acetonnal mossuk és szárítjuk. 3,20 g (a kitermelés 88,0%) 7-amino-3-[5-(l-metil-1,2,3,4-tetrazolil)-tiometil]-A3-cefém-4-karbonsav-hidrokloridot kapunk, amelynek olvadáspontja 184—186° (bomlással).

IR-spektrum (KBr) cm-1: vc 0 1770, 1710; MMR-spektrum (D20+CF3C02D): a standard mintáéval egyezik.

2. példa

1,1 g 7-amino-cefalosporánsavat és 0,72 g 5-merkapto-1-fenil-lH-tetrazolt 11 ml acetor.itrilben szuszpendálunk, az igy kapott szuszpenzióhoz 1,7 g bórtrifluorid-dietiléter-komplexet adunk, és így a szuszpenziót oldattá alakítjuk. Az oldatot 1 órán át 50°-on melegítjük, majd az I. példában leírtak szerint kezeljük. 1,3 g (82,4% kitermelés) 7-amino-3-[5-(l-fenil-l,2,3,4-tetrazolil)-tiometil]-A3-cefém-4-karbonsavat kapunk. IR-spektrum (KBr) cm“1: 1800 (S-laktám), 1610, 1530 (karboxilát), 1500 (fenil);

MMR-spektrum (D20+CF3C02D) ppm-értékek:

3,75 (2H, s, C2—H2), 4,61, 4,35 (2H, ABq J=14 cps, C3—CH2), 5,20 (2H, m, C7—H, C6—H), 7,58 (5H, s, fenil).

3. példa

5,44 g 7-amino-cefalosporánsavat és 3,00 g 2-merkapto-benzoxazolt 54 ml acetonitrilben szuszpendálunk, a szuszpenzióhoz 8,52 g bórtrifluorid-dietiléter-komplexet adunk, és így a szuszpenziót oldattá alakítjuk. Az oldatot 1 órán át 60°-on melegítve reagáltatjuk, és az így

kapott reakcióoldatot az 1. példában leírtak szerint kezeljük. 6,80 g (81,1% kitermelés) 7-amino-3-[2-(benzoxazolil)-tiometil]-A3-cefém-4-karbonsavat kapunk, amelynek olvadáspontja 210—212° (bomlással). IR-spektrum (KBr) cm“1: vc=0 1790, 1600, 1495; MMR-spektrum (D20+CF3C02D) ppm-értékek:

3,83 (2H, s, C2—H2), 4,64 (2H, s, C3—CH2), 5,25 (2H,

m, C7—H, C6—H), 7,53 (4H, m, ^>C6H4).

4. példa

1. 2,72 g 7-amino-cefalosporánsavat és 1,16 g 5-merkapto-l-metil-lH-tetrazolt 27 ml ecetsavban szuszpendálunk, a szuszpenzióhoz 4,26 g bórtrifluorid-dietiléter-komplexet adunk, és így a szuszpenziót oldattá alakítjuk. Az oldatot 2 órán át 50°-on melegítjük. Amikor a reakció végbement, az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot 16 ml aceton és 16 ml víz hozzáadásával feloldjuk. Az így kapott oldatot jéggel lehűtjük, és pH-értékét 28%-os vizes ammóniaoldattal 4,0-re beállítjuk. A kivált kristályokat kiszűrjük, 5 ml vízzel, majd 5 ml acetonnal mossuk és szárítjuk. 2,80 g (85,5% kitermelés) 7-amino-3-[5-(l-metil-l,2,3,4-tetrazolil)-tiometil]-A3-cefém-4-karbonsavat kapunk.

2. Ha a fenti 1. műveletben ecetsav helyett nitrometánt alkalmazunk, akkor a kitermelés 82,5%.

3. Ha a fenti 1. műveletben a bórtrifluorid-dietiléter-komplex helyett más bórtrifluorid-komplexeket használunk, akkor az alábbi táblázatban részletezett eredményeket kapjuk.

Bórtrifluorid-komplex

Sorszám

megnevezés

bf3-tartalom,

súlyszázalék

menynyíség,

g

Ki

termelés,

%

í.

Ecetsav-komplex

kb. 40

6,8

84,7

2.

Fenol-komplex

kb. 25

10,9

79,8

3.

Di-n-butiléter-komplex

kb. 34

6,0

84,7

25

30

35

40

45

50

55

60

65

4