179803. lajstromszámú szabadalom • Eljárás glükopiranóz-nitrozokarbamidok előállítására
9 179803 10 A fent említett (I) általános képletű vegyületek mindegyike mutatott tumorgátló hatást. Az A, C, D, F és G csoportba tartozó vegyületek kis mennyiségű víz jelenlétében könnyen bomlanak savas vagy semleges feltételek mellett és lúgos körülmények között a víz jelenlététől függetlenül is elbomlanak. Ezek a vegyületek intramolekuláris kondenzáción mennek keresztül, így eddig nem lehetett ezeket a vegyületeket a szokásos nitrozálási eljárással jó termeléssel előállítani. A jelen találmány szerinti eljárás azonban jó termeléssel adja a kívánt (I) általános képletű vegyületeket. Az E csoporthoz tartozó (I) általános képletű vegyületek újak, eddig nem szintetizálták ezeket a vegyületeket, és előállíthatok az R5 helyén aminocsoportot vagy ebből képezett savaddíciós sót és R4 és R6 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (IV) általános képletű vegyületekből. A következőkben a D csoporthoz tartozó SZ vegyület, a D csoporthoz tartozó DCNU vegyület, az F csoporthoz tartozó GANU, a B csoporthoz tartozó 2MCaG, az A csoporthoz tartozó 6MCaG és az E csoporthoz tartozó 6DCNU vegyület fizikai és farmakológiái tulajdonságait összehasonlító kísérleteket végezünk és ezek eredményeit közöljük. 1. Oldékonyság vízben Az 1. táblázat a teszt-vegyületek 1 ml vízben (25 °C-on) oldódó mennyiségét mg-ban mutatja. Az 1. táblázatból látható, hogy a 6DCNU oldékonysága jobb, mint a DCNU és a 2MCaG oldékonysága és majdnem azonos a 6MCaG oldékonyságával. 1. táblázat Teszt-vegyület Oldékonyság (mg) 6DCNU 750 DCNU 40 2MCaG 45 6MCaG 900 2. Antitumor hatás A teszt-vegyületeket 24 órával azután adagoltuk BDFj egereknek, hogy minden állatnak egyszeri alkalommal beadtunk 106 L—1210 leukémia sejtet intraperitoneális úton, majd 5 egymást követő napon intraperitoneális úton egyszeri alkalommal orálisan, majd 5 napig orálisan és ezután megbecsültük az élettartam meghosszabbodását (ILS) és a 60 napig életben maradt kísérleti állatok számát, valamint kiértékeltük a tumorgátló hatást a National Cancer Center, Tokió [A. Hoshi et al: Farmashia, 9 (1973), 464] módszer alapján. A kísérletben a vegyületeket közvetlenül adagolás előtt feloldjuk fiziológiás sóoldatban. Az eredményeket a 2. táblázat mutatja, melyből látható, hogy a 6DCNU tumorgátló hatása jobb, mint a DCNU, a GANU és a 2MCaG tumorgátló hatása és majdnem azonos a 6MCaG hatásával és továbbá az is kitűnik, hogy a 6DCNU orális adagolás hatására a 6MCaG hatásával egyenértékű jó hatást mutat. 2. táblázat Tesztvegyület Dózis, mg/kg/nap Kezelés3 ILSb, Túlélő állatok0 6DCNU 12,5 i.p. D, >426 4/6 25,0 >561 5/6 50,0 >606 5/6 70,0 >321 3/6 100,0-3 150,0-10 200,0-34 3,2 i-P- Dw5 >310 2/6 6,3 >410 4/6 12,5 >520 5/6 15,0 >650 6/6 20,0 >670 6/6 25,0 >540 5/6 30,0 >315 3/6 40,0 >225 2/6 12,5 p.o. D,^5 123 25,0 >260 2/6 35,0 >390 3/6 50,0 >442 3/6 70,0 >370 3/6 100,0 >246 2/6 DCNU 6,3 i.p. Dj >265 3/6 12,5 >418 4/6 25,0 >315 3/6 50,0-10 1,6 i-P- Dl~3 >143 1/6 3,2 >407 3/6 4,5 >406 3/6 6,3 >622 5/6 9,0 153 1/6 1,6 P-o. Di_j-10 3,2 6 6,3 13 12,5 13 25,0 13 50,0 15 100,0 18 200,0-23 2MCaG 6,3 i.p. D, >128 8,0 >432 3/6 10,0 >717 6/6 20,0 >717 6/6 25,0 >539 4/6 0,5 i-P- D,„j 15 1,0 48 2,0 >249 1/6 3,2 >394 3/6 4,0 >349 2/6 6,3 >198 1/6 10,0 >190 1/6 12,5 >160 1/6 20,0 58 2,0 p.o. D^j >143 1/6 3,2 >246 2/6 6,3 >380 3/6 12,5 >211 2/6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
