179803. lajstromszámú szabadalom • Eljárás glükopiranóz-nitrozokarbamidok előállítására
11 179803 12 2. táblázat folytatása Tesztvegyület Dózis, mg/kg/nap Kezelés1 ILSb, % Túlélő 611atok® 6MCaG 6,3 i.p. D, >241 3/6 9,0 >604 5/6 12,5 >619 6/6 18,0 >632 6/6 25,0 >625 6/6 35,0 >632 6/6 50,0 >388 3/6 2,3 i-P- D,^ >207 1/6 3,2 >521 4/6 4,5 >607 5/6 6,3 >722 6/6 9,0 >700 6/6 12,5 >722 6/6 18,0 >493 4/6 25,0 >393 3/6 35,0 >157 1/6 3,2 P-o. D,^s 38 6,3 >397 3/6 9,0 >417 3/6 12,5 >700 6/6 18,0 >679 6/6 25,0 233 GANU 1,0 i.p. D, 42 5,0 >280 2/6 10,0 >295 2/6 15,0 >507 5/6 20,0 >518 5/6 25,0 >472 5/6 5,0 p.o. D, 5 10,0 45 20,0 75 25,0 110 35,0 70 a i.p.: intraperitoneális adagolás p.o. : orális adagolás Dj : egyszeri adagolás 5 napig tartó adagolás b a kontrolihoz viszonyított átlagos túlélés százaléka c túlélők száma/hat állat 3. Cukorbajt előidéző hatás A teszt-vegyületekből 40—96 mg/kg mennyiséget intravénásán beadagolunk 240—260 g súlyú éheztetett 5 hím Wister-patkányoknak és a teszt-állatok vérglükóz koncentrációját glükóz oxidáz módszerrel határoztuk meg [L. L. Saloman et al: Anal. Chem., 31 (1959), 453], melynek során a teszt-vegyületeket adagolás előtt közvetlenül feloldjuk fiziológiás sóoldatban. A teszt-ered- 10 ményeket a 3. táblázat mutatja, ebből kitűnik, hogy a 6DCNU, 2MCaG és a 6MCzG lényegében azonos vérglükózkoncentrációt idéz elő, mint a kontroliban. Meg kell jegyezni, hogy a 6DCNU a fent említett módon csak kis mértékben okoz cukorbajt. Az ismert 15 tumorgátló hatású glükopiranóz-nitrokarbamid-származékok cukorbajt előidéző hatása általában a következő sorrendben csökken: SZ >DCNU >GANU > >2MCaG=6MCocG és ezt a különbséget eddig a vegyületek különböző kémiai szerkezetének tulajdonítot- 20 ták. Eszerint a D-glükopiranóz váz 1-es szénatomján a hidroxilcsoport szabad (SZ és DCNU), alkilezve van (2MCaG, 6MCaG és WMCocG) vagy l-(2-klóretil)-l-nitrozokarbamid-csoporttal van helyettesítve (GANU). Más szóval feltételezték, hogy a D-glükopiranóz váz 1-es 25 helyzetű szénatomját bármilyen más csoporttal helyettesíthetjük az (I) képletű vegyületek diabetogén hatásának csökkentésére. Azt találtuk, hogy annak ellenére, hogy az új 6DCNU D-glükopiranóz vázának 1-es helyzetű szénatomján levő hidroxilcsoport szabad és a 30 6DCNU D-glükopiranóz vázának 6-os helyzetét l-(2- -klóretil)-l-nitrozokarbamid-csoporttal kombináljuk, az új vegyület nemcsak alacsony diabetogén hatást mutat, de kiváló tumorgátló hatással is rendelkezik. Következésképpen tehát leszögezhető, hogy az E csoporthoz 35 tartozó új vegyületek hatásának felismerése megváltoztatta a felfogást az (I) képletű glükopiranóz-nitrozokarbamid-származékok fiziológiás hatása és a kémiai szerkezet összefüggésével kapcsolatosan. 40 4. Akut toxicitás (LDJ0) A teszt-vegyületet közvetlenül beadagolás előtt fiziológiás sóoldatban oldjuk és intraperitoneálisan, intravénásán és orálisan beadagoljuk hím Wister-patkányok- 45 nak. 1 hét múlva a pusztulási arányból Lichfield— Wilcoxon módszerrel kiszámítottuk az egyes állatok LDjo értékét. Az eredményeket a 4. táblázat mutatja, melyből látható, hogy a DCNU LD50 értéke magasabb » 3.táblázat Vérglökóz koncentráció, mg/dl Kezelés utáni idő, őrá Fiziológiás só vizes oldata 6DCNU mg/kg SZ, mg/kg DCNU, mg/kg GANU, mg/kg 2MCaG, mg/kg 6MCaG, mg/kg 40 60 77 40 60 40 60 80 40 60 40 60 40 60 80 0 67,2 70,4 72,0 72,4 68,2 67,8 67,5 68,2 70,5 67,8 67,3 71,0 70,4 72,0 71,8 73,7 2 72,4 73,3 74,2 75,3 98,4 100,8 87,2 88,4 90,3 70,4 71,2 73,5 74,2 75,9 72,5 82,0 4 76,5 67,7 78,3 75,8 117,2 123,8 74,6 72,4 68,6 71,3 72,6 70,6 68,2 79,3 69,8 78,3 7 78,6 68,2 76,8 79,8 63,6 56,4 85,3 92,1 93,7 94,4 95,4 72,3 68,7 71,7 68,7 77,8 10 80,2 68,3 79,2 76,2 46,5 42,5 110,2 115,7 123,5 98,2 105,9 68,3 67,5 79,4 67,7 73,6 24 78,7 69,9 78,7 78,2 183,8 195,4 142,2 162,6 178,7 120,3 125,5 72,7 73,8 73,1 68,4 76,3 48 77,3 73,8 79,4 80,5 246,2 248,8 229,4 242,3 264,8 186,5 189,8 70,4 70,8 75,3 70,8 83,1 6
