179798. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tiazolilecetsav-vegyületek előállítására
11 179798 12 Ezután 1,5 g katalizátort adunk még az elegyhez és ekkor ez még 170 ml hidrogént abszorbeál. Az oldhatatlan anyagot szűréssel elkülönítjük, a szűrletet csökkentett nyomáson betöményítjük. A maradékot éterrel mossuk, 10%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal semlegesítjük, kloroformmal extraháljuk, a kivonatot vízzel mossuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk, az oldószert lepároljuk és a maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk. Ily módon 560 mg [2-(ß,ßß-trikl0r-etoxi-karboniI-amino)-tiazol-4-il]-glicin-etilésztert kapunk. Analízis C10H12N3O4SCl3 képletre Számított: C 31,89%; H 3,21%; N 11,16%. Talált: C 31,91%; H3,00%; N 10,63%. NMR (ppm, 100 MHz, CF3C02D): 1,37 (3H, t, CH3CH2—), 4,47 (2H, q, —CH2CH3), 4,98 (2H, s, I C13CCH2—), 5,82 (1H, s, =CH), 7,74 (1H, s, tiazolgyűrű-proton). 20. példa 3,40 g [2-(ß,ß,ß-trikl0r-etoxi-karbonil-amino)-tiazol-4-ilJ-glicin-etilészter 50 ml kloroformmal készített oldatához keverés közben szobahőmérsékleten hozzáadunk 1,2 g trietilamint és 2,50 g ß,ß,ß-triklör-etoxi-karbonil-kloridot. Az elegyet 30 percig keverjük, ezután 100 ml kloroformot adunk az elegyhez, majd a szerves oldatot telített, vizes nátrium-klorid-oldattal, 1 n sósavval és vízzel mossuk, utána pedig vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószer lepárlása után nyersterméket kapunk, amelyet ligroin-n-hexán-elegyből átkristályosítunk. Ily módon 4,11 g [2-(ß,ß,ß-triklor-etoxi-karbonil-amino)-tiazol-4-il]-N-( ß, ß, 8-triklór-etoxi-karbonil)-glicin-etilésztert kapunk. Kitermelés 82%. Analízis Ci3H,3N306SC16 képletre Számított: C 28,28%; H 2,37%; N 7,61%. Talált: C 28,39%; H 2,38%; N 7,71%. NMR (ppm, 100 MHz, CDC13): 1,21 (3H, t, CH3CH2—), 4,60 (2H, q, CH3CH2—), 4,83 és 4,86 (4H két s, C13CCH2—), 5,60 (1H, d, =CH), 6,98 (1H, s, I tiazolgyűrű-proton) 7,38 (1H, d, a—NH). 21. példa 3,82 g [2-(ß,ß,ß-triklör-etoxi-karbonil-amino)-tiazol-4-il]-N-( ß, ß, ß-triklör-etoxi-karbonil)-glicin-etileszter 150 ml etanollal készített oldatához hozzáadjuk 1,94 g káliumhidroxid 10 ml vízzel készített oldatát keverés közben szobahőmérsékleten. Az elegyet 30 percig keverjük, utána csökkentett nyomáson betöményítjük és 50 ml vizet adunk a maradékhoz. A vizes oldatot etilacetáttal mossuk, 1 n sósavval 2,0 pH-ra savanyítjuk és etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített kivonatokat vízzel mossuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson betöményítjük. A kapott nyersterméket etilacetát-ligroin-elegyből átkristályosítjuk és ily módon 1,83 g [2-( ß, ß, ß-trikl0r-etoxi-karbonil-amino)-tiazol-4-il]-N-( ß, ß, ß-triklör-etoxi-karbonil)-glicint kapunk. Kitermelés 50%. NMR (ppm, 100 MHz, CDC13): 4,80 (4H, s, ! C13CCH2—), 4,65 (1H, s, 2—NH), 5,48 (1H, széles d, I I =CH), 6,14 (1H, széles d, a—NH), 6,95 (1H, s, triazolgyűrű-proton). 22. példa 3,46 g 2-amino-tiazol-4-il-glicin 100 ml N,N-dimetil-acetamiddal készített szuszpenziójához keverés közben hozzáadunk 12,66 g ß,ß,ß-trikl0r-etoxi-karbonilkloridot 30 perc leforgása alatt szobahőmérsékleten. Az elegyet 30 percig keverjük, utána hozzáadunk 250 ml etilacetátot és a keletkező oldatot 70 ml 1 n sósavval mossuk. A szerves fázist 3-szor 50 ml 3%-os káliumhidroxidoldattal extraháljuk. Az egyesített vizes kivonatokat etilacetáttal mossuk, 1 n sósavval 2,0-es pH-ra savanyítjuk és 100—100 ml etilacetáttal 3-szor extraháljuk. Az egyesített kivonatokat vízzel mossuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk és betöményítjük. Az olajos maradékot etilacetát-ligroil-elegyből átkristályosítjuk és így 510 mg [2-(ß,ß,ß-trikl0r-etoxi-karbonil-amino)-tiazol-4-il]-N-(ß,ß,ß-trikl6r-etoxi-karbonil)-glicint kapunk. Ez a termék minden tekintetben megegyezik a 21. példa szerint kapott vegyüíettel. 23. példa 18,7 g etil-a-etoxiimino-ß-oxo-butirdt 100 ml kloroformmal készített oldatához fokozatosan cseppenként hozzáadjuk 15,9 g bróm 20 ml kloroformmal készült oldatát jéggel való hűtés közben. Az oldatot 30 percig ezen a hőmérsékleten és további 1,5 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet vízzel mossuk, amelyet vizes nátríumhidrogénkarbonát-oldattal való és újból vizes mosás követ, majd az elegyet vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk. A szárított oldatról az oldószert lepároljuk, majd a maradékhoz hozzáadunk 250 ml etanolt és 15,2 g tiokarbamidot. Az elegyet 2 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékhoz 250 ml vizet adunk a termék kicsapása érdekében. A kivált szilárd anyagot szűrön összegyűjtjük, vízzel mossuk és szárítjuk. Ily módon 17,9 g etil-a-etoxiimino-(2-amino-tiazol-4-il)-3cetát-hidrobromidot kapunk. Kitermelés 55%. Analízis C9H14N303SBr képletre Számított: C 33,34%; H 4,35%; N 12,96%. Talált: C 32,52%; H 3,98%; N 12,92%. NMR (ppm, 100 MHz, d6—DMSO): 1,30 és 1,32 (6H, két t, CH3CH2—), 4,28 és 4,37 (4H, két q, CH3CH2—), 7,63 (1H, s, tiazolgyűrű-proton), 9,12 (2H, széles s, —NH2). 24. példa 2,43 g etil-x-etoxiimino-(2-amino-tiazol-4-il)-acetát-hidrobromid 25 ml vízmentes N,N-dimetil-acetamiddal készített oldatához hűtés és keverés közben hozzáadunk 1,43 g klóracetilkloridot. Az oldatot jéggel való hűtés közben 30 percig keverjük, ezután pedig szobahőmér-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
