179793. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-amino-5-szulfonil-ortoanizamid származékok és ilyen vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
3 179793 4 6. Jobbra forgató N-(l-metil-2-pirrolidil-metil)-2-metoxi-4-amino-5-etil-szulfonil-benzamid 7. N-(l-etil-2-pirrolidil-metil)-2-metoxi-4-amino-5-propil-szulfonil-benzamid 8. N-(l-etil-2-pirrolidil-metil)-2-metoxi-4-amino-5-metil-szulfonil-benzamid 9. N-(l-metil-2-pirrolidil-metil)-2-metoxi-4-amino-5- -metil-szulfonil-benzamid a)—f) jelű, a 168 115 számú magyar szabadalmi leírás szerint előállított összehasonlító vegyületek: a) N-(l-etil-2-pirrolidil-metil)-2-metoxi-5-etil-szulfonil-benzamid b) N-(l-metil-2-pirrolidil-metil)-2-metoxi-5-etil-szulfonil-benzamid c) N-(l-allil-2-pirrolidil-metil)-2-metoxi-5-etil-szulfonil-benzamid d) N-(l-etil-2-pirrolidil-metil)-2-metoxi-5-propil-szulfonil-benzamid e) N-(l-etil-2-pirrolidil-metil)-2-metoxi-5-metil-szulfonil-benzamid f) N-(l-metil-2-pirrolidil-metil)-2-metoxi-5-metil-szulfonil-benzamid A találmány tárgyát képezi a fenti meghatározott vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítási eljárása is. Az I általános képletű vegyületeket a találmány szerint oly módon állítjuk elő, hogy 2-metoxi-4-amino-5- -merkapto-benzoesavat egy alkilszulfáttal reagáltatunk, a kapott 2-metoxi-4-amino-5-alkiltiobenzoesavat hidrogénperoxiddal oxidáljuk, majd a kapott II általános képletű 2-metoxi-4-amino-5-alkilszulfonil-benzoesavat, ahol R2 jelentése a fenti vagy e vegyület reakcióképes származékát (például savhalogenidjét, alkilészterét, valamely reakcióképes észterét, így metoximetilészterét, vagy cianometilészterét, aromás észterét, N-hidroxiimid észterét, szimmetrikus vagy vegyes anhidridjét, mely utóbbit például egy szénsavészterrel vagy egy halogénhangyasav észterrel képezhetünk, azidját, hidrazidját, azolidját, sav izotiocianátját, triklóracetofenon-vegyületét vagy trifenilfoszfinnal képzett származékát) egy III általános képletű aminnal, ahol Rj jelentése a fenti, vagy annak egy reakcióképes származékával, így például egy foszforkloriddal, foszforoxikloriddal, dialkil-, diarilvagy ortofenilén-klór-foszfittal, egy alkil- vagy aril-diklór-foszfittal képzett származékkal, az amin izotiocianátjával vagy egy annak megfelelő helyettesített karbamiddal vagy szulfamiddal reagáltatjuk. A találmány szerinti eljárást elvégezhetjük azonban a fent említett sav és a fent említett amin más származékainak reakciójával is. Az amidálási reakciót végrehajthatjuk in situ vagy a reakcióképes közbenső termék elkülönítése után. Eljárhatunk úgy is, hogy a szabad savat egy kondenzálószer, például szilíciumtetraklorid, triklórfenilszilán, foszforsavanhidrid, egy karbodiimid vagy egy alkoxiacetilén jelenlétében reagáltatjuk a szabad aminnal. Az I általános képletű vegyületeket a találmány szerinti eljárás másik változata szerint úgy állíthatjuk elő, hogy a II általános képletű savat vagy annak egy fent meghatározott reakcióképes származékát egy IV általános képletű dihalogén-alkilaminnal, ahol Hal jelentése klór- vagy brómatom, reagáltatjuk, majd a kapott V általános képletű vegyületet, ahol R2 és Hal jelentése a fenti, egy VI általános képletű aminnal, ahol Pj jelentése a fenti, reagáltatjuk. Az amidálási reakciót oldószer felhasználása nélkül vagy oldószerben végezhetjük. Ha oldószerben dolgozunk, akkor az amidálási reakció szempontjából közömbös oldószert, így például valamilyen alkoholt, poliolt, ketont vagy benzolt, toluolt, dioxánt, kloroformot vagy dietilénglikol-dimetilétert használunk. Használhatjuk oldószerként a kiindulási aminvegyület fölöslegét is. Az amidálási reakciót előnyösen úgy hajtjuk végre, hogy a reakcióelegyet melegítjük. Célszerűen az oldószerek forráspontján hajtjuk végre a reakciót. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket kívánt esetben savaddíciós sóvá alakíthatjuk oly módon, hogy azokat egy gyógyászati szempontból elfogadható szervetlen vagy szerves savval, így például sósavval, hidrogénbromiddal, kénsavval, foszforsavval, oxálsavval, ecetsavval, borkősavval, citromsavval vagy metánszulfonsavval reagáltatjuk. Átalakíthatjuk továbbá a kapott vegyületeket kívánt esetben oly módon is, hogy ismert módon, például hidrogénperoxiddal és mangándioxiddal oxidáljuk őket. Ekkor a megfelelő N-oxidokat kapjuk. A találmányt az alábbi példákkal világítjuk meg közelebbről az oltalmi kör korlátozása nélkül. 1. példa N-( 1 -etil-2-pirrolidilmetil)-2-metoxi-4-amino-5-etilszulfonil-benzamid 2-metoxi-4-amino-5-etiltio-benzoesav Egy kondenzátorral felszerelt edénybe betöltünk 159 g 2-metoxi-4-amino-5-merkaptobenzoesavat, 355 ml vizet és 160 ml 30%-os nátriumhidroxid oldatot. A keveréket addig melegítjük, míg a szilárd anyag feloldódik, azután 123 g etilszulfátot adunk hozzá. A reakcióelegyet a visszafolyatás hőmérsékletére melegítjük, hozzáadunk 10 ml 30%-os nátriumhidroxid oldatot, azután a visszafolyatás hőmérsékletén melegítjük egy órán át. Lehűtés után 800 ml vizet adunk a reakcióelegyhez, és az oldatot szűrjük. A terméket 100 ml tömény sósavval csapjuk ki éter jelenlétében. A kivált terméket kiszűrjük, vízzel mossuk és megszárítjuk. 162 g (88%) 2-metoxi-4-amino-5-etiltiobenzoesavat kapunk. 2-metoxi-4-amino-5-etilszulfonil-benzoesav 123 g 2-metoxi-4-amino-5-etiltiobenzoesavat feloldunk 542 ml forró ecetsavban. Az oldatot 35 °C-ra hűtjük le, azután kis részletekben hozzáadunk 185 ml 131 térfogaterősségű hidrogénperoxidot, miközben a hőmérsékletet 80 °C-ra emeljük. Ezután a reakcióelegyet 40 °C-ra hűtjük le és néhány órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk. Ezután 10 °C-ra hűtjük le. Az ekkor kivált csapadékot kiszűrjük, ecetsavval mossuk és megszárítjuk. Ezután 600 ml vízben és 100 ml 20%-os ammóniumhidroxid oldatban oldjuk. A kapott csapadékot, amelyet az előbbi oldatból 70 ml tömény sósavval választottunk ki, lehűtjük, majd kiszűrjük, vízzel mossuk és megszárítjuk. 61,5 g (42%) 2-metoxi-4-amino-5-etilszulfonil-benzoesav hidrátot kapunk, amely 95—100 °C-on olvad. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
