179793. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-amino-5-szulfonil-ortoanizamid származékok és ilyen vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
179793 6 N-(l-etil-2-pirrolidilmetil)-2-metoxi-4-amino-5-etilszulfonil-benzamid Egy keverővei, hőmérővel és csepegtető tölcsérrel felszerelt edénybe betöltőnk 81 g 2-metoxi-4-amino-5-etilszulfonil-benzoesavat és 297 ml acetont. Ezután hozzáadunk 33 g trietilamint. Az oldatot 0 °C-ra hűtjük le, és 0 °C és 5 °C közötti hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 30 g klórhangyasav-etilésztert. Ezután a reakcióelegyhez 5 °C és 10 °C közötti hőmérsékleten keverés közben hozzácsepegtetünk 51 g l-etil-2-aminometil-pirrolidint. A reakcióelegyet előbb 10 °C-on, majd szobahőmérsékleten keverjük. Az eközben kivált trietilamin hidrokloridot kiszűrjük, azután az acetont kidesztilláljuk. A maradékot 600 ml vízben oldjuk nátriumhidroxid oldat jelenlétében. Oltókristállyal való beoltás után a bázis kristályosán kiválik. A kristályos terméket kiszűrjük, vízzel mossuk és megszárítjuk. Az előbbi kristályos terméket oly módon tisztítjuk, hogy hidrokloriddá alakítjuk és acetonból átkristályosítjuk. Ekkor 66 g (61%) N-(l-etil-2-pirrolidilmetil)-2- -metoxi-4-amino-5-etilszulfonil-benzamidot kapunk. Olvadáspontja 126—127 °C. 5 2. példa N-(l-metil-2-pirrolidilmetil)-2-metoxi-4-amino-5-etilszulfor.il-benzamid Egy keverővei, hőmérővel és csepegtető tölcsérrel felszerelt edénybe betöltünk 144 g 2-metoxi-4-amino-5- -etilszulfonil-benzoesavat, 440 ml acetont és 44,5 g trietilamint. Az oldatot 0 °C-ra hűtjük le, és 0 °C és 15 °C közötti hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 48 g klórhangyasav-etilésztert. A kapott reakcióelegyet 30 percig keverjük 0 °C és 5 °C közötti hőmérsékleten, majd 5 °C és 10 °C közötti hőmérsékleten 67 g l-metil-2-aminometil-pirrolidint csepegtetünk hozzá. Ezután a reakcióelegyet először 10 °C-on, majd szobahőmérsékleten keverjük. A kivált terméket kiszűrjük, acetonnal mossuk, 500 ml vízzel elpépesítjük, majd szűrjük, vízzel mossuk és megszárítjuk. A kapott vegyületet abszolút alkoholból átkristályosítjuk és hidrokloriddá alakítva tisztítjuk. Ezután abszolút alkoholból újból átkristályosítjuk. Ekkor 101 g (65%) N-(l-metil-2-pirrolidilmetil)-2-metoxi-4-amino-5- -etilszulfonil-benzamidot kapunk. Olvadáspontja 157— 158 °C. 3. példa N-(l-allil-2-pirrolidilmetil)-2-metoxi-4-amino-5-etilszulfonil-benzamid Egy keverővei, hőmérővel és csepegtető tölcsérrel felszerelt edénybe betöltünk 132 g 2-metoxi-4-amino-5- -etilszulfonil-benzoesavat, 510 ml acetont és 51,5 g trietilamint. A kapott oldatot 0 °C-ra hűtjük le, majd 0 °C és 5 °C közötti hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 55,5 g klórhangyasav-etilésztert. Az így kapott reakcióelegyet 30 percig keverjük 5 °C hőmérsékleten, azután 5 °C és 10 °C közötti hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 96 g l-allil-2-aminometil-pirrolidint. A reakcióelegyet előbb 10 °C-on, majd szobahőmérsékleten keverjük. A kivált trietilamin hidrokloridot kiszűrjük és acetonnal mossuk, majd az acetont kidesztilláljuk. A kapott maradékot vízben oldjuk, az oldathoz 60 ml tömény sósavat adunk, majd az oldatot szűrjük és 30%-os nátriumhidroxid oldatot adunk hozzá. Ekkor olaj válik ki, amelyet metilénkloriddal extrahálunk. A szerves fázist káliumkarbonáton megszárítjuk, és a metilénkloridot kidesztilláljuk. A nyers termék tisztítása után 131 g (67%) N-( 1 -allil-2-pirrolidilmetil)-2-metoxi-4-amino-5- -etilszulfonil-benzamidot kapunk. Olvadáspontja 111— 112 °C. 4. példa Az N-(l -etil-2-pirrolidilmetiI)-2-metoxi-4-amino-5- -etilszulfonil-benzamid jobbra forgató tartarátja Jobbra forgató N-(l-etil-2-pirrolidilmetil)-2-metoxi-4- -amino-5-etilszulfonil-benzamid 95 g 2-metoxi-4-amino-5-etilszulfonil-benzoesavat 370 ml acetonban oldunk, és 37 g trietilamin jelenlétében 40 g klórhangyasav-etilészterrel, majd 57 g jobbraforgató l-etil-2-aminometil-pirrolidinnel reagáltatjuk az 1. példában ismertetett módon. 115 g (84%) N-(l-etil-2-pirrolidilmetil)-2-metóxi-4- -amino-5-etiIszulfonil-benzamidot kapunk. Az N-(l-etil-2-pirrolidilmetil)-2-metoxi-4-amino-5- -etilszulfonil-benzamid jobbra forgató tartarátja 133 g jobbraforgató N-(l-etil-2-pirrolidilmetil)-2- -metoxi-4-amino-5-etilszulfonil-benzamidot feloldunk 500 ml metanolban, és az oldathoz hozzáadjuk 54 g jobbraforgató borkősav 80 ml metanollal készített oldatát. A reakcióelegyhez oltókristályokat adunk, majd az ekkor kivált kristályos terméket kiszűrjük, metanollal mossuk és megszárítjuk. A kapott terméket metanolból átkristályosítjuk. Ekkor 106 g (56%) tiszta terméket kapunk, amely az N-(l -etiI-2-pirrolidilmetil)-2-metoxi-4-amino-5-etilszulfonil-benzamid jobbra forgató tartarátja. Olvadáspontja 98—108 °C. [<x]20+7,5° (c=5%, víz) 5. példa Az N-(l-etil-2-pirrolidilmetil)-2-metoxi-4-amino-5- -etilszulfonil-benzamid balra forgató tartarátja Balra forgató N-(l-etil-2-pirrolidilmetil)-2-metoxi-4- -amino-5-etilszulfonil-benzamid 104 g 2-metoxi-4-amino-5-etilszulfonil-benzoesavat feloldunk 380 ml acetonban, és 38 g trietilamin jelenlétében 41 g klórhangyasav-etilészterrel, majd a kapott vegyületet 58 g balra forgató l-etil-2-aminometil-pirrolidinnel reagáltatjuk az 1. példában ismertetett módon. 104 g (100%) balra forgató N-(l-etil-2-pirrolidiI- metil)-2-metoxi-4-amino-5-etilszulfonil-benzamidot kapunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
