179786. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5,6-dehidro- 6-amino-2,2-dimetil-pebam-3-karbonsav-származékok előállítására

*

9

6-Fenoxi-acetamido-dehidropeniciIlánsav-metil-észter

(XX képlet) előállítása

Az eljárást all. reakcióvázlat szemlélteti.

aj A4, példa* eljárása szerint előállított 0,645 g (1,78 mmól) XII képletű terméket 30 ml metilén-kloridhan oldjuk, melyhez 0,08 ml trietil-amint adunk, és az oldatot szobahőmérsékleten és vízmentes körülmények között, nitrogénatmoszférában addig keverjük, míg az IR spektrum a XII képletű kiindulási'anyag 1820 cm-1 jellemző sávjának teljes eltűnését nem mutatja (mintegy 4 óra). A reakcióelegyet ezután vákuumban szárazra bepároljuk, és a nyers terméket szílikagéllel töltött oszlopon (2 x 20 cm) kromatografálva, és benzol : etil-acetát 15 (4: 1) eleggyel eluálva tisztítjuk. Néhány szennyezőanyag eluálása után, a következő eluátumokból 0,460 g XX képletű terméket (a XII képletű termékből a kitermelés 71%, és a XI képletű termékből 63,5%), és az előző reakció (4. példa) 0,05 g XI képletű kiindulási anyagát különítjük el.

A kapott XX képletű dehidropenicillin amorf fehér anyag, mely vékonyréteg-kromatográfia szerint tiszta, és etil-éter és petroléter elegyből átkristályosítható; olvadáspont: 138—139 °C.

Elemzési eredmény C(7H|6N205S képletre: számított: C=56,34%; H=5,01%; N=7,73%; mért: C=55,92%; H=4,88%; N=7,52%.

UV (EtOH): Xmax (log e) 220 nm (3,88), 245 nm (3,87) és 328 nm (4,41). 30

IR (CHClj): vmax 3300 (NH), 3060 és 3020 (fenil), 1742 (észter CO), 1720 (p-laktám CO), 1630 (fenoxi-acetamid CO), 1595 és 1585 (váll, fenil), 1565 (NH), 1493 cm-1 (fenil).

PMR (CDCI3): 8 1,47 (3H, s) és 1,73 (3H, s) [(CH3)2C], 35 3,80 (3H, s, COOCH3), 4,52 (1H, s, 3—4), 4,80 (2H, s, OCH2CO), 6,80—7,50 (5H, aromások), 7,85 (1H, s, széles sáv, NH).

Tömegspektrum: m/e 362,269,209,199,167,139,94,66.

b) A4, példa szerinti eljárással előállított 0,100 g 40 (0,28 mmól) XII képletű terméket 10 ml kloroformban oldjuk és 5 g szilikagélt adunk hozzá. A szuszpenziót egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük, majd leszűrjük, és a szilikagélt kloroformmal többször mossuk.

A szűrletet vákuumban szárazra bepároljuk, a mara- 45 dék IR-spektruma az 1820 cm~1 sáv eltűnését mutatja.

A nyers terméket szilikagélen preparatív vékonyrétegkromatográfiával, és benzol : etil-acetát (7 : 3) eleggyel eluálva tisztítjuk, majd a terméket a szilikagélről kloroformmal kiextraháljuk. Az eljárással 0,038 g XX képletű 50 terméket kapunk, mely az a) pontban kapott termékkel azonos.

Kitermelés: a XII képletű vegyületből 38% és a XI képletű vegyületből 34%.

c) A4, példa’szerinti eljárással előállított 0,100 g 55 (0,28 mmól) XII képletű terméket 10 ml tetraklór-etilénben oldunk és az oldatot 90—100 C hőmérsékleten

10 óra hosszat keverjük. A lehűtött oldat IR-spektruma az 1820 cm-1 sáv eltűnését mutatja. A reakcióelegyet ' vákuumban szárazra bepároljuk és a maradékot a b) 60 pontban leírt módon tisztítjuk. Az eljárással 0,036 g XX képletű terméket kapunk, mely azonos az a) eljárás termékével.

Kitermelés: a XII képletű vegyületből 36% és a XI képletű vegyületből 32%.

179786

9. példa

10

10. példa

6-Fenoxi-acetamido-dehidropenícillánsav-benzil-észter (XXI képlet) előállítása 5

Az eljárást a 12. reakcióvázlat szemlélteti.

Az eljárás hasonló a 9. példa a) eljárása szerint a XII képletű vegyületből trietil-aminnal előállított XX képletű vegyület előállításához, azzal a különbséggel, hogy 10 kiindulási anyagként az 5. példa'eljárása szerint előállított XIV képletű vegyületet alkalmazzuk. A kapott XXI képletű vegyület (kitermelés 72,5%) fehér amorf szilárd anyag, mely vékonyréteg-kromatográfia szerint tiszta, és etil-éter és petroléter elegyből átkristályosítható; olvadáspont: 129—131 °C.

Elemzési eredmény C23H22N205S képletre:

Számított: C=63,00%; H=5,05%; N=6,39%;

Mért: C=62,58%; ft=5,06%; N=6,17%.

IR (CHCI3): vmax 3300 (NH), 3040 és 3020(fenilek), 1745 20 (észter CO), 1720 ((i-laktám CO), 1630 (fenoxi-acetamid CO), 1600 és 1590 (váfl, fenilek), 1565 (NH), 1495 cm '1 (fenilek).

PMR (CDCI3): 8 1,35 (3H, s) és 1,63 (3H, s) [(CH3)2C], 4,50 (H, s, 3—4), 4,80 (2H, 2, OCH2CO), 5,18 (2H, s, 25 COOCH2), 6,70—7,50 (10H, m, aromások), 7,85 (1H, s,

széles sáv, NH).

Tömegspektrum: m/e 439,438, 345, 303,209, 94, 91, 66.

11. példa

6-Trifenil-metil-amino-dehidropenicillánsav-metil-észter (XXII képlet) előállítása

Az eljárást a 13. reakcióvázlat szemlélteti.

Az eljárás hasonló a 9. példa a) eljárása szerint a XII képletű vegyületből trietil-aminnal a XX képletű vegyület előállítására leírt eljáráshoz, azzal a különbséggel, hogy kiindulási anyagként a 6. példa eljárása szerint előállított XV képletű vegyületet alkalmazzuk.

Ebben az esetben IR-spektrummal vizsgálva az 1810 cm-1 sáv eltűnéséhez hosszabb idő szükséges (mintegy 24 óra). Az így kapott nyers terméket semleges alumínium-oxidon, benzollal eluálva tisztítjuk.

A kapott vegyület (kitermelés 23%) habos termék, mely vékonyréteg-kromatográfia szerint tiszta, de kevésbé stabil.

Elemzési eredmény C28H26N203S képletre:

Számított: C=71,47%; H=5,57%; N=5,95%;

Mért: C=71,01%; H=5,55%; N=5,75%.

IR (CHCI3): vmax 3320 (NH), 3060 és 3020 (fenilek), 1750 (észter CO), 1730 (ß-laktäm CO), 1595, 1580 (váll), és 1490 cm-1 (fenilek).

PMR (CDClj): 8 1,35 (3H, s) és 1,72 (3H, s) [CH3)2C],

3,20 (IH, s, széles sáv, NH), 3,80 (3H, s, COOCH3),

4,58 (1H, s, 3—4), 7,10—7,68 (15H, m, aromások).

12. példa

6-Acetamido-dehidropenicillánsav-metil-észter (XXIII képlet) előállítása

Az eljárást a 14. reakcióvázlat szemlélteti. a) Az eljárás hasonló a 9. példa a) eljárása szerint a 65 XII képletű vegyületből trietil-aminnal a XX képletű

5