179784. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 7-halogén-3,20-dopxp-1,4-pregnadién- és 4-pregén-származékok előállítására
179784 20 (1) 21-Klór-16a-metil-l,4-pregnadién-ll ß,17a-diol-3,20-dion-17 -propionát. 0,87 g 16a-metil-l,4-pregnadién-ll ß,17a,21-triol-3,20- -dion-17,21-(n-butil-ortopropionát) 87 ml kloroformmal készült oldatához 1,15 ml (trimetil-szilil)-kloridot adunk, és 24 órán át visszaforraljuk. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, és a maradékot 80 g szilikagélből készített oszlopon kromatografáljuk kloroform : etil-acetát (2 : 1) eleggyel eluálva. Az egyesített eluátumokat bepárolva 21-klór-16oc-metil-l,4-pregnadién-llß,17«-diol-3,20-dion-17-propionátot kapunk. (2) 21-Bróm-16a-metil-l,4-pregnadién-l 1ß,17«-diol-3,20-dion-17-propionát. Az előbbi eljárás során reagensként (trimetil-szilil)-bromidot használva a megfelelő 21-bróm-származékot, a 21-bróm-16«-metil-l,4-pregnadién-ll [i,17a-diol-3,20- -dion-17-propionátot kapjuk. (3) Az alábbi vegyületek mindegyikét a VII4 (1) példában leírt módon (trimetil-szilil)-kloriddal reagáltatjuk: 16«-metil-l,4-pregnadién-ll ß,17a,21-triol-3,20-dion-17,21-etil-ortoacetát, 16«-metil-l,4-pregnadien-llß- 17«,21-triol-3,20-dion-17,21-[etil-orto-(n-butirát)], 16a-metil-l ,4-pregnadién-l 1 ß, 17a,21 -triol-3,20-dion-l 7,21 - -(n-butil-ortovalerát) és 16«-metif-l,4-pregnadién-l 1 ß- 17a,21-triol-3,20-dion-17,21-(metil-ortobenzoát). A keletkezett termékek mindegyikét a leírtakhoz hasonló módon különítjük el és tisztítjuk, így 21-klór-16«-metil-1,4-pregnadién-llß,17«-diol-3,20-dion-17-acetätot, 21- -klór-16«-metil-l,4-pregnadién-l 1 ß,17«-diol-3,20-dion-17-(n-butirát)-ot, 21-klór-16«-metil-l,4-pregnadién-11 ß,17«-diol-3,20-dion-17-valerätot, illetve 21-klór-16«-metil-l,4-pregnadién-ll ß,17«-diol-3,20-dion-17- -benzoátot kapunk. A fenti eljárás során reagensként (trimetil-szilil)-bromidot alkalmazva az előbb felsorolt 21-klór-származékoknak megfelelő 21-bróm-származékokat kapjuk. (4) A VII4 (1)—VII/1 (3) példák eljárásaiban kiindulási szteroidokként az ott felsorolt 16«-metil-vegyületek 16ß-metil epimereit használva az ott felsorolt 21-halogén-pregnadién-termékek 16-metil-epimereit kapjuk. Hasonlóképpen 11 ß-hidroxil-csoport helyett 11-oxocsoporttal rendelkező származékokból kiindulva 11-oxo-csoportot tartalmazó megfelelő 21-halogénszármazékokat kapunk. B) 21-Halogén-16«-metil-l,4,6-pregnatrién-ll ß,17a-diol-3,20-dion-17-alkanoát (1) 21-Halogén-16«-metil-l,4,6-pregnatrién-ll ß,17a-diol-3,20-dion-17-propionát. 21-Klór-16«-metil-l,4,6-pregnatrién-l 1 ß,17«-diol-320-dion-17-propionátot és 21-bróm-16«-metil-l,4,6- -pregnatrién-11 ß,17a-diol-3,20-dion-17-propitonät az 1A példa módszerével állítunk elő 21-klór-16«-metil-pregnadién-11 ß,17«-diol-3,20-dion-17-propionätb01, illetve 21-bróm-16a-metil-l 1 ß,17a-diol-3,20-dion-17- -propionátból, DDQ-ból és száraz hidrogén-kloridból dioxánban. (2) A VIT A (3) és VII4 (4) példák 21-halogén-1,4- -pregnadiénjeit hasonlóképpen DDQ-val és száraz hidrogén-kloriddal dioxánban reagáltatva a megfelelő 21- -halogén-1,4,6-pregnatriéneket nyerjük. (3) 21-Fluor-16a-metil-l,4,6-pregnatrién-ll ß,17a-diol-3,20-dion-17-propionát. 16a-Metil-l,4,6-pregnatrién-ll ß,17«-diol-3,20-dion-19 -17-propionát-21-metánszulfonátot állítunk elő 16a-metil-l,4,6-pregnatrién-l 1 ß,17«,21-triol-3,20-dion-17-propionátból és metánszulfonil-kloridból piridinben az IC példa módszerével, és utána ismert eljárások szerint ezüst-fluoriddal hagyjuk reagálni acetonitrilben, így 21- •fluor-16a-metil-l,4,6-pregnatrién-ll ß,17«-diol-3,20- -dion-17-propionátot kapunk. VIII. példa 1,4,6-Pregnatrién-l 1 p,17a-diol-3,20-dion-17-(szénhid-rogén-karbonsav-észter)-ek A) 1,4-Pregnadién-l 1 ß,17a-diol-3,20-dion-17-(szenhidrogén-karbonsav-észter)-ek (1) 4 g 1,4-pregnadién-l 1 ß,17«,21-triol-3,20-dion-17,21-(etil-orfopropionát)-hoz 100 ml diklór-metánban, nitrogénatmoszférában, 0°-on hozzáadunk 3,68 ml (trimetil-szilil)-jodidot, és a reakcióelegyet 1 perc múlva 300 ml 1 n nátrium-tioszulfát-oldatba öntjük élénk keverés közben. A reakcióelegyet diklór-metánnal extraháljuk, vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot 300 g szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk kloroform : etil-acetát (4 : 1) eleggyel eluálva, így 1,4-pregnadién-ll ß,17a-diol- 3,20-dion-17-propionátot kapunk. (2) Hasonló módon 1,4-pregnadién-llß,17«,21-triol--3,20-dion-17,21 -[etil-orto-(n-butirát)]-ot, 1,4-pregna-dién-11 ß,17«,21-triol-3,20-dion-17,21-(n-butil-ortovalerát)-ot, 1,4-pregnadién-ll ß,17«,21-triol-3,20-dion-17- 21-(etil-ortoacetát)-ot és 1,4-pregnadién-ll ß,17a,21- -triol-3,20-dion-17,21-(metil-ortobenzoát)-ot (trimetil-szilil)-jodiddal reagáltatva, majd a kapott terméket elkülönítve 1,4-pregnadién-ll ß,17«-diol-3,20-dion-17-(n-butirát)-ot, -17-valerátot, -17-acetátot, illetve -17-benzoátot kapunk. B) 1,4,6-Pregnatrién-ll ß,17«-diol-3,20-dion-17- -(szénhidrogén-karbonsav-észter)-ek Az IA példában leírtakhoz hasonló módon a VillA példa l,4-pregnadién-17-észter-termékeit DDQ-val és hidrogén-kloriddal reagáltatjuk dioxánban, így 1,4,6- pregnatrién-11 ß,17a-diol-3,20-dion-17-propionätot, 1,4-6-pregnatrién-l 1 ß,17«-diol-3,20-dion-17-(n-butirät)-ot, 1.4.6- pregnatrién-l 1 ß,17a-diol-3,20-dion-17-valerätot, 1.4.6- pregnatrién-llß,17«-diol-3,20-dion-17-acetätot, illetve 1,4,6-pregnatrién-l 1 ß,17«-diol-3,20-dion-17-benzoátot kapunk. IX. példa 16-Metilén-1,4,6-pregnatrién-11 ß, 17«, 21 -triol-3,20- -dion-21-(szénhidrogén-karbonsav-észter)-ek és 17, 21-di-(szénhidrogén-karbonsav-észter)-ek A) 16-Metilén-l,4-pregnadién-ll ß,17«,21-triol-3,20- -dion-21-(szénhidrogén-karbonsav-észter)-ek (1) 16-Metilén-l,4-pregnadién-ll ß,17a,21-triol-3,20- -dion-21-propionátot állítunk elő 5 g 16-metilén-l,4- -pregnadién-11 ß,17a,21-triol-3,20-dionb0l és 10 ml pro-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
