179784. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 7-halogén-3,20-dopxp-1,4-pregnadién- és 4-pregén-származékok előállítására
7 179784 8 kásos gyógyszerformában, feltéve, hogy az sav- és bázismentes. P. A. Diassi és munkatársai [J. Med. Chem. 10, 551 (1967)] leírják a 7a-klór-A-nor-progeszteront, és közük, hogy a 7-helyzetű klóratom bevitele nagyban csökkenti a 7-helyzetben szubsztituálatlan prekurzor menstruációt megelőző hatását. Továbbá P. A. Diassi és munkatársai azt állítják, hogy egyetlen 7a-klór-4-dehidro-3-ont sem közöltek eddig, ámelyet vagy 4-dehidro-3- -onnak 2,3-diklór-5,6-diciano-benzokinonnal hidrogén-klorid jelenlétében végzett oxidációjával (amelynek során a kinon egyidejűleg a megfelelő kinollá redukálódik) vagy hidrogén-kloridnak 4,6-bisz-dehidro-3-on-okra történő addicíonáltatásával állítottak elő; feltételezik, hogy 7a-klór-4-dehidro-3-on-szerkezettel rendelkező szteroidok létezhetnek a reakcióélegyben, de instabilak és viszszaalakulnak 4,6-bisz-dehidro-3-on-okká, amikor az illető 7a-klór-4-dehidro-3-on-okat megpróbálják elkülöníteni és megtisztítani a kinontól és kinoltól. Mi azonban most felismertük, hogy a 7«-klór-4-dehidro-3-on-ok lényegében véve tisztán és főleg a megfelelő 6,7-dehidrohalogénezett vegyületektől, kinontól és kinoltól mentesen vagy lényegében véve mentesen elkülöníthetők. Váratlanul azt is felismertük, hogy a 7a-halogén-4-pregnén-3,20-dionok és különösen a 7a-halogén-l,4-pregnadién-3,20-dionok általában értékes hatással, például kortikoid hatással rendelkező fontos szteroidok. a) Az előbb meghatározott I általános képletű vegyületek közül azok előállítására — ahol Z jelentése klóratom, brómatom vagy jódatom, azzal a megszorítással, hogy ha Y egy hidrogénatomot és egy p-hidroxilcsoportot jelent, X csak hidrogénatomot jelenthet, ha Z brómatom, illetve X brómatomtól eltérő, ha Z jódatom ; továbbá ha Z klóratom, X mindig hidrogénatom — egy olyan eljárást dolgoztunk ki, amelynek lényege, hogy fő rc^kciólépésként valamilyen iners oldószerben hidrogén-halogenidet — hidrogén-kloridot, hidrogén-bromidot vagy hidrogén-jódidot — addicionáltatunk egy IV általános képletű vegyület 6,7-helyzetű kettős kötésére — á képletben a szaggatott vonal, X, Y, W, Q és G a fenti jelentésű — a következő feltételekkel : (1) ha hidrogén-halogenidként hidrogén-kloridot használunk, akkor X jelentése hidrogénatom; (2) ha Y jelentése hidrogénatom és ß-hidroxilcsoport, és hidrogén-halogenidként hidrogén-bromidot használunk, akkor X jelentése hidrogénatom ; és (3) ha Y jelentése hidrogénatom és ß-hidroxilcsoport, és hidrogén-halogenidként hidrogén-jodidot használunk, akkor X jelentése hidrogénatom, klóratom vagy fluoratom. A hidrogén-halogenid a szteroidra számítva legalább ekvimoláris mennyiségben és előnyösen legalább 5 mól feleslegben, például 10—50 mól feleslegben használandó. A fő reakciólépés köztiterméke és/vagy az I általános képletű vegyület kívánt esetben megfelelő sorrendben számos befejező reakciólépésnek vethető alá, amelyek a következők lehetnek : (i) 17a- és/vagy 21-helyzetű észtercsoport vagy észtercsoportok hidrolízise hidroxilcsoporttá ; (ii) 17a- és/vagy 21-helyzetű hidroxilcsoport észterezése; (iii) 11-oxocsoport redukciója 11 ß-hidroxilcsoporttä ; (iv) 9-helyzetben szubsztituálatlan -llß-ol 9(ll)-dehidrálása 4,9(1 l)-pregnadiénné vagy 1,4,9(1 l)-pregnatriénné, kivéve, ha Z jelentése jódatom, majd klór addíciója a 9(1 l)-kettős kötésre. A fő reakciólépést előnyösen vízmentes körülmények között végezzük, különösen ha a kiindulási anyagban 1,2-kettős kötés van, hogy elkerüljük a mellékreakciókat, például esetleges észtercsoport hidrolízisét. A reakcióidő csökkentése céljából előnyösen hidrogén-halogenid valamilyen vízmentes oldószerrel készült telített oldatát alkalmazzuk. Az eljárás során felhasználható alkalmas iners szerves oldószerek azok, amelyekben a IV általános képletű kiindulási anyag és a hidrogén-halogenid is oldódik. Iners szerves oldószeren olyan oldószert értünk, amely nem reagál a szteroiddal vagy a hidrogén-halogeniddel, így nem okoz zavaró mellékreakciókat. így az eljárás során leginkább kerülendő oldószerek : víz (amely észterek hidrolízisét okozza), alkoholok (amelyek savas körülmények között átésztereződést okozhatnak) és nihilek, például acetonitril (amely szteroidalkoholokkal iminoétereket képezhet). Az eljárás során különösen jól alkalmazható oldószerek az éterek, így dioxán, tetrahidrofurán és dietil-éter; klórozott szénhidrogének, így kloroform, diklór-metán és diklór-etán; szerves savak, így ecetsav és propionsav; tercier amidok, így dimetil-formamid, dietil-formamid és hexametil-foszforsav-triamid ; és dimetil-szulfoxid. A dioxán, ecetsav és tetrahidrofurán különösen alkalmas oldószerek, a tetrahidrofurán előnyös a hidrogén•kloriddal végzett reakcióknál, az ecetsav a hidrogén•bromiddal vagy hidrogén-jodiddal végzett reakcióknál. A reakciót előnyösen körülbelül 0°-tól körülbelül 30°-ig vagy előnyösen szobahőmérsékletig (például 20°-ig) terjedő hőfoktartományban végezzük, bár alacsonyabb hőmérséklet (például —20°) és körülbelül 60°-ig terjedő hőmérséklet is alkalmazható. (30° feletti hőmérséklet alkalmazása nem előnyös, kivéve ha 7a-klór-l,4-pregi^.dién-17a,21-diol-3,20-diont vagy ennek valamilyen észterét állítjuk elő.) A reakcióidő függ az alkalmazott hidrogén-halogenid tői, oldószertől és koncentrációtól. így például ecetsavban hidrogén-jodid addíciója általában egy vagy két perc alatt tökéletesen végbemegy, míg a hidrogén-bromid addíciója szobahőmérsékleten 20—60 perc alatt megy csak tökéletesen végbe. A hidrogén-klorid addícióját tetrahidrofuránban előnyösen inkább 0°-on végezzük, mint szobahőmérsékleten, mivel a hidrogén-klorid így elérhető magasabb koncentrációja elegendő ahhoz, hogy a reakció körülbelül 24 óra helyett egy óra alatt tökéletesen végbemenjen. A 3,20-dioxo-l,4,6-pregnatrién — és 3,20-dioxo-4,6- -pregnadién — kiindulási szteroidokban levő szubsztituensek általában változatlanok maradnak az eljárás körülményei között, úgy hogy általában előnyös, ha a kiindulási szteoridok már rendelkeznek a 7a-halogén- ! ,20-dioxo-1,4-prcgnadién- és -4-pregnén-termékek öszst'es kívánt tulajdonságával. Az eljárás kivitelezését előnyösen úgy végezzük, hogy a kiindulási 3,20-dioxo-l,4,6-pregnatriént vagy -4,6- -pregnadiént szilárd állapotban vagy oldatban hozzáadjuk a száraz hidrogén-halogenid valamilyen vízmentes oldószerrel készült telített oldatához, általában 0°-tól 20°-ig terjedő hőmérsékleten ; a hidrogén-halogenid és a szteroid mólaránya körülbelül 40 : 1. Miután a reakció 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
