179784. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 7-halogén-3,20-dopxp-1,4-pregnadién- és 4-pregén-származékok előállítására
9 179784 10 tökéletesen végbement, amit vékonyrétegkromatográfiásan állapítunk meg, a reakcióelegyet jeges vízbe öntjük, és a keletkezett 7a-halogén-3,20-dioxo-l,4-pregnadién- vagy -4-pregnén-csapadékot szűréssel vagy extrakcióval elkülönítjük, és általában kromatográfiásan tisztítjuk. A terméket, különösen ha egy 7a-halogén-3,20- -dioxo-4-pregnénről van szó, előnyösen 25° alatti hőmérsékleten kezeljük, de lényegében sav- és bázismentés állapotban különítjük el, a fölösleges savtól és oldószertől úgy szabadítva meg, hogy különösebben bázikus közeggel ne érintkezzen. A IV általános képletű kiindulási anyagban X jelentése előnyösen hidrogénatom, mivel a 9-helyzetben szubsztituálatlan IV általános képletű vegyületek általában könnyebben addicionálnak hidrogén-halogenidet, mint 9a-halogénszármazékaik. Ezenkívül az is előnyös, ha az I általános képletű végtermékben X jelentése hidrogénatom, mivel az I általános képletű, 9a-helyzetben szubsztituálatlan vegyületek általában jobb helyi gyulladásgátló hatással rendelkeznek, mint 9a-halogénszármazékaik. Ha a kiindulási vegyület egy I,2-dihidro-3,20-dioxo-4,6-pregnadién, ennek egy 3,20-dioxo-7«-klór-4-pregnénné történő átalakítása gyorsabban megy, mint egy 3,20-dioxo-l,4,6-pregnátrién átalakítása egy 3,20-dioxo-7a-klór-l,4-pregnadiénné, és ennélfogva szükség esetén víz jelenlétében is végezhető, anélkül hogy az esetleg jelenlevő észtercsoportok észrevehető hidrolízisét okozná. Továbbá az I általános képletű l,2-dihidro-4-pregnéneket, amelyek sokkal kevésbé stabilak, mint az 1,4- -pregnadiének, a lehető leggyorsabban el kell különíteni a feleslegben jelenlevő savtól bázikus közeg alkalmazása nélkül, és vákuumban tárolandók nyitott edényben 25°-nál nem magasabb hőmérsékleten. Ha egy I általános képletű 7a-haiogén-l 1 ß-hidroxi-3,20-dioxo-I,4-pregnadiént vagy -4-pregnént egy IV általános képletű szteroidból állítunk elő, úgy meglehetősen alacsony kitermeléssel kapjuk a tiszta terméket, ha a IV általános képletű szteroid 11 ß-hidroxi-csoportot tartalmaz. Jobb összesített kitermeléssel kapjuk a tiszta terméket, ha a IV általános képletű szteroid egy 11- -oxocsoporttal rendelkezik, és a keletkező 7«-halogén-3,ll,20-trioxo-l,4-pregnadiént vagy -4-pregnént utána redukáljuk a 1.1-helyzetben. Alkalmas redukálószer a nátrium-, kálium- vagy lítium-borohidrid, tetra(n-butil-ammóniumj-borohidrid vagy lítium-tri(terc-butoxi)-alumínium-hidrid valamilyen iners szerves oldószerben, előnyösen nátrium-borohidrid metanolban vagy dimetil-formamidban. Ha a IV általános képletű kiindulási anyag olyan 3,11,20-trioxo-17_a-hidroxi-1,4,6- -pregnatrién-17-acilát, amelyben a 21-helyzetű hidroxilcsoport észterezve van, a redukció nagyon specifikusan a 11-helyzetű oxocsoportnál megy végbe. Viszont, ha egy 3-oxo-7a-halogén-l 1 ß-hidroxi-l,2-dihidro-4- -pregnént a megfelelő 11-oxo-származék redukciójával állítunk elő (például nátrium-borohidriddel), akkor a 3-oxo-csoport egyidejű redukciója is előfordul, így a kívánt terméket jobb kitermeléssel nyejük, ha a keletkező 7a-halogén-ll p-hidroxi-terméket egy allil-hidroxicsoport oxo-csoporttá oxidálására képes oxidálószerrel, lényegében nem-bázisos körülmények között oxidáljuk. Az oxidálószer lehet például piridinium-klór-kromát valamilyen iners szerves oldószerben, például diklórmetánban, előnyösen valamilyen gyenge bázis, például nátrium-acetát jelenlétében, vagy egy karbodiimid, például diciklohexil-karbodiimid dimetil-szulfoxiddal és tgy gyenge savval, például piridinium-(trífluor-acetát)tal együtt, de előnyös a semleges aktív mangán-dioxid valamilyen iners szerves oldószerben, Szobahőméfsék- 5 létén. A IV általános képletű 3,20-dioxö-l,4,6-pfegnatrién- és 3,2ö-dioxo-4,6-prcgnádién- kiindulási vegyületek vagy ismert vegyületek, vagy 6,7-dihidrö-Szárrnázékaikból a 6- és 7*helyzetű szénatomok közötti dehidrogénezésró 10 alkalmazott szokásos eljárásokkal állíthatók elő, például klóranil vagy 2,3-diklór-5,6-clano-benzokinofi (DDQ) alkalmazásával vagy 6-helyzetben történő brómozást követő dehidrobrómóZással. Mivel a 6,7-dehidro-származékokban általában vannak észtercsbpórtok, 13 előnyösen vízmentes körülmények alkalmazandók a hidrolízis csökkentésére. A találmány b) eljárása az előbb ftieghatárdzótí I általános képletű vegyületek közül annak előállítására vonatkozik, ahol Z jelentése fluoratom, klóratom 20 vagy brómatom, és az 1,2-helyzetü szaggatott vonal kettős kötést jelöl, W, Q, G, X és Y a már megadott, de G Judröxilcsoporttól eltérő. Ennek lényege, hogy fő reakciólépésként egy V általános képletű vegyületet — ahol a szaggatott vöftal, X, Y, 25 W, Q és G a már megadott jelentésű, és G hidroxilcsoporttól eltérő, valamilyen iners szerves oldószerben a 7 ß-helyzetü hidroxilcsopórt 7a-helyzetű halogénatommal, így fluoratommal, klóratommal Vagy brómatommal történő helyettesítésére alkalmas halogénezőszer- 30 rel reagáltatunk. A fő reakciólépés terméke kívánt esetben megfelelő sorrendben számos utólagos reakciólépésnek vethető még alá, amelyek a következők lehetnek: (i) a, 17a- és/vagy 21-helyzetben levő észter csoport 35 vagy csoportok hidrolízise hidroxilcsoporttá; (ii) 17a- és/vagy 21-helyzetű hidroxilcsoport(ok) észterezése; (iii) 11-oxo-csoport redukciója 11 ^-hidroxilcsoporttá ; (iv) 9-helyzetű klóratom addíciójá. 40 A halogénezőszer egy N-(2-klór-l,l,2-trifluor-etil)csoportot tartalmazó tercier amin, amelyet 7a-fluor-szteroid előállítására önmagában alkalmazunk, de 7a-klór- vagy 7st-bróm-szteroid előállítására olyan fém-klorid vagy -bromid jelenlétében, amely oldódik a 45 reakcióelegyben ; vagy N-triklór-vinil-csoportot tartalmazó tercier amin 7a-klór-szteroid előállítására. Különösen előnyös halogénezőszer a fluoramin néven ismert N-(2-kIór-l,l,2-trifluor-etil)-dietil-amin; a szteroid és a fluoramin közötti reakciót előnyösen mérsékelten ala- 50 csony hőmérsékleten (például körülbelül 0°-on), iners atmoszférában (például argon, neon vagy nitrogén alatt) és vízmentes körülmények között végezzük. Az összes primer, és térbelileg nem gátolt szekunder alkoholos csoport (például a 21-helyzetű, de a lla-helyzetű 55 nem) védendő, például észterezéssel. A fluoramin és a szteroid előnyös mólaránya körülbelül 6:1. Ha fluoramint egyedül (például fém-klorid és -bromid nélkül) használunk fluorozószerként, az oldószer előnyösen halogénezett szénhidrogén, különösen diídór-metán, 60 és a termék 7a-fluor-szteroid. Az előnyös fém-klorid és -bromid a lítium-klorid és -bromid. Ha fluoramint lítium-bromiddal együtt használunk brómozószerként, az oldószer előnyösen valamilyen halogénezett szénhidrogén, különösen diklór-metán, és a termék 7a-bróm- 65 -szteroid. Ha fluoramint lítium-kloriddal együtt klóro5
