179782. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új merkaptoacil-prolin éter- és tioéter-származékai előállítására
9 179782 10 3. példa transz-l-[D-3-(Acetiltio)-2-metil-l-oxo-propil]-4--metoxi-L-prolin 4,3 g (0,029 mól) transz-4-metoxi-L-prolin 50 ml vízzel készült oldatát 5°-on hűtjük, és keverés közben 3 g nátriumkarbonátot adunk hozzá. Ezután az oldathoz 10 perc alatt hozzáadjuk 5,2 g (0,029 mól) D-3-(acetiltio)-2- -metil-propionilklorid 5 ml dietiléterrel készült oldatát, és közben a 8,0 pH-érték fenntartására részletekben 3 g nátriumkarbonátot adunk hozzá. A reakciókeveréket jeges vízfürdőben hűtve 1,5 óra hosszat keverjük, 25 ml vizet, majd 6 ml tömény sósav 25 ml vízzel készült oldatát széndioxid fejlődés közben adjuk hozzá. A keletkezett, erősen savas oldatot 50 ml etilacetáttal négyszer extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítve, magnéziumszulfáton szárítva, szűréssel elválasztva, és a szüredéket bepárolva, maradékként halványsárga szirup alakjában 6,1 g (73%) transz-l-[D-3-(acetiltio)-2-metil-l-oxo-propil]-4 -metoxi-L-proIint kapunk. Ezt a savat 50 ml etilacetátban oldjuk, és az oldathoz hozzáadjuk 4,0 g diciklohexilamin 20 ml etilacetáttal készült oldatát. Körülbelül egy perc múlva a termék kristályosán kezd kiválni. Éjjelen át állni hagyjuk, majd a csaknem színtelen szilárd anyagot szűréssel elválasztva és szárítva, 6,7 g terméket kapunk. Olvadáspontja 175—177°. [a]25= = —55° (c=l%, etanolban). A terméket 60 ml acetonitrilből átkristályosítva, a csaknem színtelen diciklohexilaminsc súlya 5,6 g (41%). Olvadáspontja 179—181°. [oü^ = —62° (c=l%, etanolban). A diciklohexilaminsót úgy alakítjuk savvá, hogy 5,5 g sót 50 ml etilacetátban oldunk, az oldatot jeges vízfürdőben hűtjük, és hozzáadunk 50 ml 10%-os káliumhidrogénszulfát oldatot. A rétegeket elválasztjuk, és a vizes fázist 50 ml etilacetáttal kétszer extraháljuk. A szerves kivonatokat egyesítve, magnéziumszulfáton szárítva, szűréssel elválasztva és a szüredéket bepárolva, csaknem színtelen szirup alakjában 3,4 g (41%) transz-l-[D-3- -(acetiltio)-2-metil-l-oxo-propil]-4-metoxi-L-prolint kapunk. 4. példa transz-4-Metoxi-l-(D-3-merkapto-2-metil-l-oxo-propil)-L-prolin 3,4 g transz-l-[D-3-(acetiltio)-2-metil-l-oxo-propil]-4- -mctoxi-L-prolinhoz hozzáadjuk 8 ml tömény ammónia 20 ml vízzel készült hideg oldatát. A bázis körülbelül 10 perc alatt feloldódik, és a keletkezett oldatot argon atmoszférában szobahőmérsékleten 2 óra hosszat állni hagyjuk, majd hűtjük, és 20 ml etilacetáttal kétszer extraháljuk. A vizes réteghez 20 ml etilacetátot adunk, és 15 ml 1:1 arányú vizes sósavval megsavanyítjuk. A reakciókeveréket nátriumkloriddal telítjük, a rétegeket elválasztjuk, és a vizes fázist 20 ml etilacetáttal háromszor extraháljuk. A szerves kivonatokat egyesítve, magnéziumszulfáton szárítva, szűréssel elválasztva és a szüredéket bepárolva, csaknem színtelen termékként 2,9 g (100%) transz-4-metoxi-l-(D-3-merkapto-2-metill-oxo-propil)-L-pro!int kapunk. [aj^=—80° (c=l%, etanolban). Rf-értéke=0,53 (metanollal kovasavgélen, nitroprusszid reagenssel előhíva). 5. példa transz-[D-3-(Acetiltio)-2-metil-l-oxo-propil]-4-etoxi-L-prolin A 3. példa szerint eljárva, de a transz-4-metoxi-L-prolint egyenértéknyi mennyiségben transz-4-etoxi-L-prolinnal [J. Med. Chem. 10, 1161 (1967)] helyettesítve, transz-l-[D-3-(acetiltio)-2-metil-l-oxo-propil]-4-etoxi-L-prolint kapunk. A terméket diciklohexilaminsóvá való alakítás segítségével tisztítjuk. Izopropilalkoholból átkristályosítva olvadáspontja 170—172° [a]^= — 64° (c= 1%, etanolban). Az így kapott 7,75 g sót szabad savvá úgy alakítjuk, hogy a 4. példa szerint káliumhidrogénszulfát oldattal reagáltatjuk. Csaknem színtelen, szirupsűrűségű folyadékként 4,85 g transz-1 -[D-3-(acetiltio)-2-metil-1 -oxo-propil]-4-etoxi-L-prolint kapunk. 6. példa transz-4-Etoxi-l-(D-3-merkapto-2-metil-l-oxo-propil)-L-prolin Az 5. példában kapott 4,85 g termékhez argon atmoszférában hozzáadjuk 9 ml tömény ammónia 22 ml vízzel készült oldatát. A reakciókeveréket a 4. példa szerint reagáltatva, csaknem színtelen szirup alakjában 4,2 g (100%) cím szerinti vegyületet kapunk. [«]§?= = —80° (c= 1%, etanolban). Rf-értéke=0,64 (metanollal, kovasavgélen, nitroprusszid reagenssel előhíva). 7. példa cisz-l-[D-3-(Acetiltio)-2-metil-l-oxo-propil]-4-metoxi-L-prolin a) N-Benziloxikarbonil-cisz-4-hidroxi-L-prolin 10 g (0,038 mól) N-benziloxikarbonil-4-oxo-L-prolint 300 ml metanolban oldunk, és az oldatot 5,8 g (0,15 mól) nátriumbórhidrid 20 ml vízzel készült oldatával a J. Am. Chem. Soc. 79, 189 (1957) közleményben leírt módszer szerint redukáljuk. A kapott 8,7 g habos terméket 30 ml etanolban oldjuk, kevés etanolban oldott 3,5 g ciklohexilaminnal reagáltatjuk, és 500 ml dietiléterrel hígítjuk. Beoltás és dörzsölés hatására a reakciókeverékből a ciklohexilaminsó gyorsan kikristályosodik. Ezt a 10,8 g súlyú, 163-—165° olvadáspontú ciklohexilaminsót 30 ml 2 n sósavval reagáltatva és négyszer 50 ml etilacetáttal extrahálva, üvegszerű termék alakjában 8 g N-benziloxikarbonil-cisz-4-hidroxi-L-prolint kapunk. b) N-Benziloxikarbonil-cisz-4-metoxi-L-prolin-metilészter Az 1. példa b) szakasza szerint eljárva, 13,9 g (0,052 mól) N-benziloxikarbonil-cisz-4-hidroxi-L-prolint előbb 40 g ezüstoxid és 40 ml acetonnal készült oldatával, majd ugyanezen reagensek 120 ml acetonnal készült oldatával reagáltatunk, mire sárga olajként 17,5 g (100%) N-benziloxikarbonil-cisz-4-metoxi-L-prolin-metilésztert kapunk. 5 10 1) 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
