179782. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új merkaptoacil-prolin éter- és tioéter-származékai előállítására
11 179782 12 c) N-Benziloxikarbonil-cisz-4-metoxi-L-prolin 17,5 g (körülbelül 0,052 mól) N-benziloxikarbonil-cisz-4-metoxi-L-prolin-metilészter 135 ml metanollal készült oldatához —1° és +4° közötti hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 32 ml (0,064 mól) 2 n nátriumhidroxid-oldatot, majd a reakciókeveréket egy óra hosszat 0°-on és utána éjjelen át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az oldószernek mintegy felét forgó desztillálóban eltávolítjuk, a maradék oldatot 300 ml vízzel hígítjuk, dietiléterrel mossuk (a dietiléteres mosófolyadékot kiöntjük), hűtés közben 12,5 ml 1 : 1 arányú vizes sósavoldattal 2 pH-ra megsavanyítjuk, és 150—150 ml etilacetáttal négyszer extraháljuk. A szerves kivonatokat egyesítve, magnéziumszulfáton szárítva, szűréssel elválasztva és a szüredéket bepárolva, narancssárga szirupként 15 g terméket kapunk. Ezt 60 ml etanolban oldjuk, az oldathoz hozzáadjuk 6 g ciklohexilamin 10 ml etanollal készült oldatát, és 900 ml dietiléterrel hígítjuk. Beoltás és dörzsölés hatására az oldatból kristályos N-benziloxikarbonil-cisz-4-metoxi-L-prolin-ciklohexilaminsó válik ki ; éjjelen át való hűtés után a kivált termék súlya 10,2 g. Olvadáspontja 148—150° (144°-on zsugorodik); [o.]d = — 35° (c = 1%, etanolban). 40 ml acetonítrilből átkristályosítva 8,8 g, csaknem színtelen kristályokat kapunk. Olvadáspontja 150—152° (145°-on zsugorodik); [a]□ = — 34° (c=l%, etanolban). A ciklohexilaminsót sósavval reagáltatva, halványsárga, sűrűnfolyó szirupként 6,9 g (48%) N-benziloxikarbonil-cisz-4-metoxi-L-prolint kapunk. («]“= — 32° (c=l%, etanolban). d) cisz-4-Metoxi-L-proiin 6,8 g N-benziloxikarbonil-cisz-4-metoxi-L-prolin 210 ml 2 ; 1 arányú metanol-víz elegy és 2,3 g, 5% palládiumot tartalmazó szén keverékét autoklávban 3 atmoszféra hidrogénnyomással 4 óra hosszat hidrogénezzük. Ezután a reakciókeverékből a katalizátort szűréssel eltávolítjuk, a szüredéket bepároljuk, mire maradékként 3,15 g szürkés szilárd terméket kapunk. Olvadáspontja 218—220° (bomlik). Metanol és dietiléter elegyéből kis mintát átkristályosítva, színtelen cisz-4-metoxi-L-prolint kapunk. Olvadáspontja 224—226° (bomlik); [a]ZQ = =—42° (c= I/o, metanolban). e) cisz-l-[D-3-(Acetiltio)-2-metil-l-oxo-propil]-4- -metoxi-L-prolin 3 3 g (0,021 mól) cisz-4-metoxi-L-prolint és 5 ml dietiléterben oldott 4,2 g (0,023 mól) D-3-acetiltio-2-metilpropionilkloridot 60 ml vízben nátriumhidrogénkarbonát jelenlétében a 3. példában leírt módon reagáltatunk. Körülbelül 20 ml, 25 súly/térfogatszázalékos nátriumkarbonát-oldat szükséges ahhoz, hogy a pH-t kezdetben 8,5-re állítsuk be, és az acilezés folyamán 7,5—8,4-en tartsuk. A keletkezett sűrűnfolyó 6,4 g nyersterméket 50 ml etilacetátban oldjuk, és 20 ml etilacetátban oldott 3,9 g diciklohexilaminnal reagáltatjuk. Az oldatból kristályosán kivált terméket szűrőn elválasztva és szárítva, 6,6 g diciklohexilaminsót kapunk. Olvadáspontja 172— 174° (170°-on zsugorodik), [a]“ = — 60° (c=1%, etanolban). 6,5 g ilyen terméket 35 ml acetonítrilből átkristályosítva, színtelen szilárd termék alakjában 6 g diciklohexilaminsót kapunk. Olvadáspontja 173—175° (170°-on zsugorodik); [oc]d = — 60° (c=l%, etanolban). A 3. példa szerint eljárva, a diciklohexilaminsót úgy alakítjuk savvá, hogy 5,9 g sót 60 ml etilacetátban oldunk, az oldatot jeges vízfürdőben hűtjük, és 60 ml, 10%-os káliumhidrogénszulfát-oldatot adunk hozzá. A rétegeket elválasztjuk egymástól, és a vizes fázist 50 ml etilacetáttal négyszer extraháljuk. Az egyesített szerves kivonatokat magnéziumszulfáton szárítva, szűréssel elválasztva és a szüredéket bepárolva, 3,5 g (60%) színtelen cisz-l-[D-3-(acetiltio)-2-metil-l-oxo-propil]-4- -metoxi-L-prolint kapunk. Olvadáspontja dietiléterrel eldörzsölve 90—92°; [oc]d = — 139° (c=l%, etanolban). Rf-értéke=0,63 (metanollal, kovasavgélen). 8. példa cisz-4-Metoxi-1 -(D-3-merkapto-2-meti 1-1 -oxo-propil)-L-prolin A 4. példa eljárását követve, 2,9 g (0,01 mól) cisz-l-[D-3-(acetiltio)-2-metil-l-oxo-propil]-4-metoxi-L-prolint 6,5 ml tömény ammóniát tartalmazó 15 ml vízben hidrolizálva, 2,3 g (93%) rendkívül viszkózus, de állás közben viasszerűvé váló cím szerinti vegyületet kapunk. [<*]□ = = —88° (c = 1%, etanolban). 8a példa cisz-4-Metoxi-l-(D-3-merkapto-2-metil-l-oxo-propil)--L-prolin-1 -adamantánaminsó 0,55 g (0,0022 mól) cisz-4-metoxi-l-(D-3-merkapto-2- -metil-l-oxo-propil)-L-prolin 15 ml etilacetáttal készült oldatához argon atmoszférában hozzáadjuk 0,34 g (0,0022 mól) 1-adamantánamin 10 ml etilacetáttal készült oldatát, hogy a sót leválasszuk. A reakciókeveréket 3 óra hosszat hidegben állni hagyva, majd a kivált színtelen kristályokat argonatmoszférában szűréssel elválasztva (az oldószer nehezen távolítható el), kevés hideg etilacetáttal mosva és 20 óra hosszat vákuumban szárítva, 0,7 g (79%) cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspontja 215—217° (210°-on zsugorodik), (220°-on bomlik); [a]o =—60° (c=l%, metanolban). 9. példa cisz-4-Metoxi-1 -(3-merkapto-2-metil-1 -oxo-propil)-L-prolin a) cisz-4-Metoxi-l-[3-(benzoiltio)-2-metil-l-oxo-propil]-L-prolin A 3. példa eljárását követve, 3-benzoiltio-2-metilpropionsav és tionilklorid reakciójával előállított 3-benzoiltio-2-metilpropionsavkloridot cisz-4-metoxi-L-prolinnal reagáltatva, cisz-4-metoxi-l-[3-(benzoiltio)-2-metil-1 -oxopropil]-L-prolint kapunk. 5 10 15 20 25 3C 35 4C 45 5C 55 6C 65 6
