179782. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új merkaptoacil-prolin éter- és tioéter-származékai előállítására
23 17ST82 24 kuumban ledesztillálva, 5,2 g olajat kapunk. A terméket 150 g kovasavgélen kromatografáljuk, és az eluálásra etilacetátot használunk. így 3,85 g kissé nyers transz-l-[3-(acetiltio)-l-oxo-propil]-3-metil-tio-D,L-prolint kapunk. Egy kis mintát dietiléterben oldva, diciklohexilaminsóvá alakítva, majd ezt etilacetátból átkristályosítva, transz-1 -[3-(acetiltio)-1 -oxo-propil]-3-metiltio-D,L-prolin-diciklohexilaminsót kapunk. Olvadáspontja 153— 157°. f) transz-l-(3-Merkapto-l-oxo-propil)-3-metiltio-D,L-prolin 2,05 g (0,007 mól) transz-l-[3-(acetiltio)-1-oxo-propil]-3-metiltio-D,L-prolint argon atmoszférában jégfürdőben hűtie, 7 ml víz és 7 ml tömény ammónia argonnal telített elegyével reagáltatjuk. Miután az oldatot 30 percig 0°-on kevertük, sósavval megsavanyítjuk. A terméket etilacetáttal extrahálva, szárítva és az oldószert vákuumban ledesztillálva, állás közben részlegesen kristályossá váló 1,85 g terméket kapunk. Dietiléterrel eldörzsölve, 1,0 g (57%) fehér kristályos termék keletkezik. 5 ml etilacetátból átkristályosítva, 0,85 g transz-1-(3- -merkapto-1 -oxo-propil)-3-metiltio-D,L-prolint kapunk. Olvadáspontja 89—93°. 28. példa transz-1 -(D-3-Merkapto-2-metil-1 -oxo-propil)-3--etiltio-D,L-prolin a) transz-3-Etiltio-D,L-prolin A 27. példa a)—d) szakaszaiban leírt általános eljárást követve, de metántiol helyett egyenértéknyi menynyiségben etilmerkaptánt használva, transz-3-metil-D,L-prolint kapunk. b) transz-l-[D-3-(Acetiltio)-2-metiI-l-oxo-propil)-3- -etiltio-D,L-prolin A transz-2-etiltio-D,L-prolint a 3. példa szerint D-3- -acetiltio-2-metil-propionilkloriddal reagáltatva, transz-1 -[D-3-(acetiltio)-2-metil-1 -oxo-propil]-3-etiltio-D,L-prolint kapunk. c) transz-l-(D-3-Merkapto-2-metil-l-oxo-propil)-3- -etiltio-D,L-prolin A transz-1 -[D-3-(acetiltio)-2-metil-1 -oxo-propil]-3--etiltio-D,L-prolint a 4. példa szerint ammónia vizes oldatával hidrolizálva transz-l-(D-3-merkapto-2-metil-l-oxo-propil)-3-etiltio-D,L-prolint kapunk. 29. példa transz-l-(3-Merkapto-l-oxo-propil)-3-feniltio-D,L-prolin A 27. példa általános eljárását követve, de metántiol helyett egyenértéknyi mennyiségben tiofenolt használva, a cím szerinti vegyületet kapjuk. cisz-4-(l,l-Dimetil-etoxi)-l-(D-3-merkapto-2-metil-l-oxo-propil)-L-prolin a) N-Benziloxikarbonil-cisz-4-(l,l-dimetil-etoxi)-L-prolin-metilészter 6,0 g (0,021 mól) N-benziloxikarbonil-cisz-4-hidroxi-L-prolin-metilészter 60 ml metilénkloriddal készült oldatát Parr-készülékbe helyezzük, mágnessel keverjük, vízmentes jég és izopropanol fürdőben lehűtjük, körülbelül 40 ml folyékony izobutilént, majd 0,75 ml tömény kénsavat adunk hozzá. Ezután a készüléket lezárjuk és a reakcióelegyet keverés közben hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. Nincs lényeges nyomásnövekedés. Az elegyet 4 napig szobahőmérsékleten keverjük, a készüléket kinyitjuk és a 80 ml-nyi oldatot 120 ml metilénkloriddal hígítjuk és 5 g nátrium-hidrogénkarbonát 100 ml vízzel készült oldatával mossuk. A vizes fázist 50 ml metilénkloriddal ismét extraháljuk, a szerves rétegeket egyesítjük és magnéziumszulfáton szárítjuk, majd az oldószert elpárologtatva 7,5 g cím szerinti vegyületet kapunk halványsárga olajként. [<x]d = — 46“ (c=l, kloroformban). Kovasavgél vékonyrétegen: Rf=0,62 (etilacetáttal), Rf=0,43 (7 : 1 arányú benzol és ecetsav elegygyel); ultraibolya fénnyel előhíva, jódgőzben. b) N-Benziloxikarbonil-cisz-4-(l,l-dimetil-etoxi)-L-prolin Az előző pontban kapott metilészter 7,2 g-nyi (0,02 mól) mennyiségének 15 ml éterrel készült oldatát keverés közben jeges vízben lehűtjük és részletekben 42 ml (0,042 mól) jéghideg n nátriumhidroxid oldatot adunk hozzá. Hat órás keverés és hűtés után a hűtőfürdőt eltávolítjuk és éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A víztiszta oldatot 40 ml éterrel mossuk, 40 ml etilacetátot rétegzünk rá, keverjük, lehűtjük és 8 ml 6 n sósavval megsavanyítjuk. Elválasztás után a vizes fázist 3 ízben 40—40 ml etilacetáttal extraháljuk, a szerves rétegeket egyesítjük és magnéziumszulfáton szárítjuk, majd az oldószert elpárologtatva 6,8 g halványsárga sűrűnfolyó olajat kapunk. Ezt az olajat 50 ml acetonitrilben feloldjuk, és hozzáadjuk 3,2 g 1-adamantánamin 20 ml acetonitrillel készült meleg oldatát. A szilárd adamantánaminsó gyorsan kiválik. Éjszakán át való hűtés után a színtelen sót nitrogén alatt szűrjük, hideg acetonitrillel és éterrel mossuk, majd vákuumban szárítva 8,8 g N-benziloxikarbonil-cisz-4-(l,l-dimetil-etoxi)-L-prolin-adamantánaminsót kapunk ; olvadáspontja bomlás közben 228—230 °C, 215 °C-tól zsugorodik; [*]d =—28° (c = 1, metanolban). 8,5 g fenti sót savval kezelve 5,5 g cím szerinti vegyületet kapunk közel színtelen sűrűnfolyó szirupként. Rf értéke: 0,25 (85 : 15 arányú toluol-ecetsav eleggyel kovasavgélen ; láthatóvá tétel jódgőzzel vagy PMA-val és hevítéssel). c) cisz-4-(l, 1 -Dimetoxi-etoxi)-L-prolin Az előző pontban kapott 5,5 g-nyi (0,017 mól) terméket 165 ml 2:1 arányú metanol-víz elegyben 3 att hidrogéngáz nyomáson 1,7 g 5%-os palládíumszén jelenlétében hidrogénezve 3,2 g sűrű, részben szilárd anyagot 30. példa 5 13 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12
