179782. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új merkaptoacil-prolin éter- és tioéter-származékai előállítására
25 179782 26 kapunk. Ezt a terméket 30 ml acetonitrillel szuszpendáljuk, eldörzsöljük és éjszakán át hűtve 1,35 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen szilárd anyagként. Olvadáspontja bomlás közben 240—242 °C, lassan megsötétül és zsugorodik; [a]^ = — 36° (c=0,5, metanolban). 5 d) 1 -[D-3-(Acetil-tio)-2-metil-l-oxo-propil]-cisz-4- -(1,1 -dimetil-etoxi)-L-prolin Az előző pontba kapott 1,3 g-nyi (0,0069 mól) termé- 10 két 1,4 g (0,0078 mól) D-3-acetil-tio-2-metil-propionil-kloriddal reagáltatjuk 20 ml vízben nátriumhidrogénkarbonát jelenlétében a 3. példa szerint; 2,2 g közel színtelen, sűrű olajat kapunk. Ezt a nyers terméket 50 ml etilacetátban feloldjuk és 1,3 g diciklohexil-amin 20 ml 15 etilacetáttal készült oldatával reagáltatjuk. A termék az oldatból kikristályosodik, kiszűrjük és szárítjuk. 2,65 g diciklohexilaminsót kapunk; olvadáspontja 181—183 °C, 170 °C-tól zsugorodik; [afê=-62° (c = 1, etanolban). 15 ml forró acetonitrillel eldörzsölve, 20 majd lehűtve 2,4 g színtelen szilárd diciklohexilaminsót kapunk; olvadáspontja 183—185 °C, 175 “C-tól zsugorodik; [afê=—65° (c=l, etanolban). A 3. példában leírt módon 2,4 g diciklohexilaminsót savvá alakítunk úgy, hogy etilacetátban szuszpendáljuk, 25 jeges fürdőn lehűtjük és 30 ml 10%-os kálium-hidrogén-szulfát oldatot adunk hozzá. A rétegeket elválasztjuk és a vizes fázist 4 ízben 25—25 ml etilacetáttal extraháljuk. Az oldószer eltávolítása után az állás közben részben kristályosodó anyagot 10 ml éterrel eldörzsöljük, 20 ml 30 hexánnal hígítjuk, ismét eldörzsöljük és lehűtve 1,3 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen termékként; olvadáspontja 96—98 °C, 93 °C-tól zsugorodik; [<*]“= = —109° (c= 1, etanolban). 35 e) cisz-4-(l,l-Dimetil-etoxi)-l-(D-3-merkapto-2-metil-1 -oxopropil)-L-prolin Az előző pontban kapott 1,3 g-nyi (0,0039 mól) terméket 6 ml vízben 2,6 ml tömény ammónium-hidroxid- 40 dal hidrolizálva 1,1 g üvegszerű maradékot kapunk. Állás közben kristálycsírák jelennek meg a terméken. 8 ml étert rétegzünk rá, beoltjuk és eldörzsöljük. Amint az üvegszerű anyag oldódik, kristályos szilárd anyag válik ki. Szobahőmérsékleten 2 órás állás után 20 ml he- 45 xánt adunk hozzá és az elegyet éjszakán át argon alatt hűtjük. Az oldószert eltávolítva 1,0 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen szilárd anyagként. Olvadáspontja 106—108 °C, 103 °C-tól zsugorodik; [a]“ = — 78° (c = 1, etanolban). 50 31. példa cisz-4-[(4-Fluor-fenil)-tio]- l-(D-3-merkapto-2-metil- 5 5 -1 -oxo-propil)-L-prolin-L-argininsó Az előző példákban ismertetett módon, megfelelő kiindulási vegyületekből cisz-l-[D-3-(benzoil-tio)-2-metil-l-oxo-propil]-4-[(-4-fluor-fenil)-tio]-L-prolin-metilész- 61 tért állítunk elő; az olajos termék [a]” értéke —80,2 (c = 1, kloroformban). 15,7 g (34,0 mmól) metilészter 50 ml metanol és 150 ml tetrahidrofurán elegyével készült oldatát nitrogéngáz alatt jeges fürdőben lehűtjük. A hideg oldathoz 10 perc 65 alatt 71,4 ml vizes n nátriumhidroxid oldatot adunk. A hfltőfürdőt eltávolítjuk és az elegyet szobahőmérsékleten 5,5 óra hosszat keverjük, 300 ml vizet adunk hozzá és 3 ízben 200—200 ml éterrel mossuk. A vizes réteget nitrogéngáz alatt jeges fürdőn lehűtjük, tömény vizes sósavval 1—2 pH-értékre savanyítjuk, majd 3 ízben 200—200 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves kivonatot 200 ml vízzel, nátriumklorid oldattal mossuk, majd magnéziumszulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítva 11,7 g nyers terméket kapunk. Ezt az anyagot éterben feloldjuk és 5,66 g (37,4 mmól) 1-adamantán-amin metanolos oldatával reagáltatjuk. Éterrel hígítva 15,2 g adamantán-aminsót kapunk, ezt 1 : 1 arányú kloroform-metanol elegyben oldjuk, majd éterrel hígítjuk. 13,3 g sót kapunk, olvadáspontja bomlás közben 238—240 °C. Kloroform, metanol és éter elegyéből 2 ízben ismét átkristályosítva 10,6 g adamantán-aminsót kapunk; olvadáspontja bomlás közben 242—243 °C; [afê= — 51,8° (c=0,5, metanolban). A sóból vizes n sósavval etilacetátban císz-4-[(4- -fluor-fenil)-tio]-1 -(D-3-merkapto-2-metil-1 -oxo-propil)-L-prolint kapunk; [ajjf=—42,5° (c=l, vízmentes etanolban). 20 ml n sósav, 40 ml víz és 60 ml etilacetát erőteljesen kevert elegyéhez nitrogéngáz alatt jeges hűtés közben részletekben 8,0 g (16,2 mmól) cisz-4-{(4-fluor-fenil)-tio]-l-(D-3-merkapto-2-metil-l-oxo-propil)-L-prolin-adamantán-aminsót adunk. A vizes réteget 2 ízben 60 ml etilacetáttal extraháljuk, az egyesített szerves kivonatot híg vizes sósavval, vízzel és nátriumklorid oldattal mossuk. Magnéziumszulfáton való szárítás, az oldószer vákuumban való eltávolítása után 5,78 g szabad savat kapunk nyers olajként. Az olajat feloldjuk 40 ml etilacetát és 10 ml éterelegyében. Ezt az oldatot elválasztó-tölcsérben 2,68 g (15,4 mmól) L-arginin 50 ml vízzel készült oldatával összerázzuk. A vizes réteget ismét éterrel mossuk, enyhe vákuumban 15 percig szárítjuk, majd éjszakán át Iiofilizálva 7,97 g cím szerinti L-argininsót kapunk. [afê =—42,7° (c=l, vízben). 32. példa cisz-4-[(4-Klór-fenil)-tio]-l-(D-3-merkapto-2-metiI-l--oxo-propil)-L-prolin-L-argininsó Az előző példákban ismertetett módon, megfelelő kiindulási anyagokból cisz-l-[D-3-(benzoil-tio)-2-metiI-l-oxo-propil]-4-[(4-klór-fenil)-tio]-L-prolin-metilésztert állítunk elő; [a]^=—86,6° (c=l, kloroformból). 24,3 g (50,8 mmól) fenti metilészter 80 ml metanollal és 220 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát nitrogéngáz alatt jeges fürdőn lehűtjük, majd 10 perc alatt hozzáadunk 106 ml vizes n nátrium-hidroxid oldatot. A hűtőfürdőt eltávolítjuk és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 5,5 óra hosszat keverjük, majd 500 ml vízzel hígítjuk és 3 ízben 300—300 ml éterrel kirázzuk. A vizes oldatot nitrogéngáz alatt jeges fürdőn lehűtjük, tömény sósavval 1—2 pH-értékre savanyítjuk és 3 ízben 500— 500 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres kivonatokat 400 ml vízzel és nátrium-klorid oldattal mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk és vákuumban bepárolva 18,2 g nyers terméket kapunk. Ezt az anyagot éterben feloldjuk és 8,5 g (55,9 mmól) 1-adamantán-amin metanolos oldatával reagáltatjuk. Az elegyet körülbelül 1 li-13
