179782. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új merkaptoacil-prolin éter- és tioéter-származékai előállítására
21 17978: 22 A diciklohexilaminsóhoz 30 ml 10%-os káliumhidrogénszulfát oldatot adva és az 1. példa szerint etilacetáttal extrahálva, 2,0 g (59%) üvegszerű l-[D-3-(acetiltio)-2- -metil-l-oxo-propil]-cisz-4-feniitio-L-prolint kapunk. e) l-(D-3-Merkapto-2-meti!-l-oxo-propi!)-cisz-4-feniltio-L-prolin Az előbbi szakaszban kapott 2,0 g (0,0042 mól) 1-[D-3-(acetiltio)-2-meíil-l-oxo-propil]-cisz-4-feni!tio-L-prolint a 2. példa szerint 3,5 ml tömény ammónia 8,5 ml vízzel készült oldatával reagáltatva (a reakciókeverékből a termék szilárd ammóniumsója kiválik), sűrűnfolyó szirupként 1,35 g (100%) l-(D-merkapto-2-metil-l-oxo-propil)-cisz-4-feniltio-L-prolint kapunk. [«]q = —43° (c=l%, etanolban). 26. példa 1 -(D-3-Merkapto-2-metil-1 -oxo-propil)-cisz-4-(4--kiór-feniltio)-L-prolin A 25. példa szerint eljárva, de az a) szakaszban tiofenol helyett egyenértéknyi mennyiségű 4-klór-fenilmerkaptánt használva, a cím szerinti vegyületet kapjuk. 27. példa transz-l-(3-Merkapto-l-oxo-propil)-3-metiltio-D,L-prolin a) 1,2-Dehidroprolin-terc-butilészter 34,2 g (0,20 mól) prolin-terc-butilészter 600 ml dietiléterrel készült oldatához — 5° és 0° közötti hőmérsékleten keverés közben 10 perc alatt hozzácsepegtetünk 21,7 g (23,9 ml, 0,20 mól) frissen készített terc-butil-hipokloritot [Org. Syn. Coll., V. kötet, 184 (1973)]. A hozzáadás alatt a hőmérsékletet —5° és 0° között tartjuk. A hozzáadás befejezése után az oldatot további 5 percig ezen a hőmérsékleten keverjük. Az erőteljesen kevert oldathoz gyorsan (3—5 perc alatt) hozzáadjuk 7,8 g (0,20 mól) káliumnak kalciumhidridről frissen desztillált vízmentes terc-butanollal készült oldatát. A hozzáadás befejezésekor a reakciókeverék hőmérséklete 18° körül van. Ekkor a reakcióedényt kivesszük a hűtőfürdőből, és a keverést 30 percig tovább folytatjuk. A reakciókeveréket kovaföldön (Celite) szűrjük, és a szüredéket vákuumban bepároljuk. A maradékot dietiléterben felvesszük, és vízzel több részletben mossuk. A dietiléteres oldatot szárítva és vákuumban bepárolva 31,6 g sárga folyadékot kapunk. A nyers termékhez nyomnyi hidrokinont adva, és desztillálva, 22,4 g (66%) 1,2-dehidroprolin-terc-butilésztert kapunk. Forráspontja 0,1 Torr nyomáson 60—62°. b) l-Benziloxikarbonil-4,5-dihidro-lH-pirrol-2- -karbonsav-terc-butilészter 16,9 g (0,1 mól) 1,2-dehidroprolin-terc-butilészter 70 ml diklórmetánnal készült oldatát argon atmoszférában — 10°-ra hűtjük, és 30 perc alatt hozzácsepegtetjük 14,2 ml (0,1 mól) frissen desztillált klórhangyasav-benzilészter (forráspontja 0,4 Torr nyomáson 62—64°) 70 ml diklórmetánnal készült oldatát. Miután a reakciókeveréket hűtés közben további 30 percig kevertük, 20 perc alatt hozzácsepegtetjük 15,22 g (0,1 mól) 1,5- -diazabidklo[5.4.0]undec-5-én 70 ml diklórmetánnal készült oldatát. Ezután a hűtőfürdőt eltávolítjuk, és a reakciókeveréket szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük. Az oldatot hideg híg sósavval kétszer és telített nátriumkarbonát-oidattal egyszer mosva és vákuumban szárítva, halványsárga olajként 18,2 g (60%) 1-benziloxikarbonil-4,5-dihidro-lH-pirrol-2-karbonsav-terc-butilésztert kapunk. c) transz-l-Benziloxikarbonil-3-metiltio-D,L-prolin-terc-butilészter 18,2 g (0,06 mól) l-benziloxikarbonil-4,5-dihidro-lH-pirrol-2-karbonsav-terc-butilészter 180 ml vízmentes metanollal készült oldatához hozzáadunk 3,24 g (0,06 mól) nátriummetoxidot, és a reakciókeveréket jeges vízfürdőben hűtjük. Az oldaton 30 percig lassú ütemben mctántiolt buborékoltatunk át, majd argon atmoszférában éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az oldat savassá válásáig híg ecetsavat adunk hozzá, és egy óra hosszat argongázt buborékoltatunk át rajta, majd vákuumban csaknem szárazra bepároljuk. A maradékhoz etilacetátot adva, telített nátriumkarbonát oldattal kétszer mosva, szárítva és az oldószert vákuumban ledesztillálva, 17 g sárga olajat kapunk. Ezt az olajat 300 g kovasavgélen 4 : 1 arányú petroléter-dietiléter eleggyel kromatografálva, színtelen olajként 11,1 g transz-1 -benziloxikarbonil-3-metiltio-D,L-prolint kapunk. d) transz-3-Metiltio-D,L-prolin 8.4 g (0,024 mól) transz-l-benziloxikarbonil-3-metiltio-D,L-prolint 45 ml 4 n hidrogénbromid ecetsavas oldatával rcagáltatjuk, az oldatot egy óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban szárítjuk, kevés vizet adunk hozzá, és dietiléterrcl kétszer mossuk. A vizes oldatot 300 ml ioncserélő gyantát tartalmazó oszlopra visszük fel, és addig vezetünk át vizet rajta, amíg az eluátum már nem erősen savas. Ezután a terméket 6,5 pH-jú pufferoldattal (vizes piridinacetát) eluáljuk. A ninhidrinnel pozitív reakciót adó frakciókat egyesítve és liofilizálva, 3,4 g (88%) fehér pelyhes terméket kapunk. Kis mintát metanolból átkristályosítva, a kapott transz-3-metiltio-D,L-prolin olvadáspontja 196—200° (bomlik, 192°-on zsugorodik). e) transz-l-[3-(Acetiltio)-l-oxo-propil]-3-metiltio-D,L-prolin 3.05 g (0,019 mól) transz-3-metiltio-D,L-prolint 19 ml n nátriumkarbonát-oldatban oldunk, és az oldatot 10 ml vízzel hígítjuk, majd jeges vízfürdőben hűtve, gyors keverés közben hozzáadjuk 3-acetiltio-propionilklorid 20 ml dietiléterrel készült oldatát, és közben n nátriumkarbonát oldat hozzáadásával a pH-t 8-on tartjuk. 30 perc elteltével a pH állandó marad, és ekkor 45 ml nátriumkarbonát oldatot adunk hozzá. A rétegeket elválasztjuk egymástól, és a vizes fázist dietiléterrel egyszer mossuk. A vizes réteget 10%-os káliumhidrogénszulfát oldattal megsavanyítva, a terméket etilacetáttal extrahálva, a szerves kivonatot szárítva és az oldószert vá-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6f 6t 11
